袁琴 吴加华 宋微笑 张楠

1. 浙江大学医学院附属邵逸夫医院下沙院区内分泌科，浙江 杭州 310018 2. 浙江大学医学院附属邵逸夫医院内分泌科，浙江 杭州 310020

近年来，糖尿病在全球的发病率逐渐增加，尤其是老年患者。而骨质疏松被称为“无声的全球性问题”，主要表现为骨量减少、骨强度受损、骨脆性增加，骨折风险增加。糖尿病和骨质疏松都属于慢性疾病，目前尚不完全清楚两者之间是否存在共同作用机制，但许多研究发现糖尿病患者脆性骨折风险增加[1-5]。随着全球人口老龄化进展，糖尿病合并骨质疏松的老年患者将逐渐增加，糖尿病微血管和大血管并发症以及骨质疏松性骨折是老年人群致残和致死的重要原因。本研究将主要分析住院2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者代谢指标、血糖控制情况、糖尿病各并发症等与腰椎骨密度(bone mineral density，BMD)的关系，发现可以帮助早期筛查T2DM合并骨质疏松的危险因素，为T2DM合并骨质疏松的防治管理提供一些新的临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2017年2月至2018年4月在浙江大学医学院附属邵逸夫医院内分泌科住院的中老年T2DM患者(绝经后女性患者及50岁以上男性患者)共228例，其中男性122例，女性106例，均已排除糖尿病急性并发症、心肝肾慢性疾病、恶性肿瘤及感染性疾病等，高血压患者近3个月未使用ACEI或ARB类药物，未服用影响骨代谢药物(如激素、维生素D、钙、双膦酸盐等)。采用美国GE公司双能X线骨密度仪(型号：Prodigy Advance)测量患者腰椎1～4(L1-L4)BMD，依据1998年世界卫生组织标准，T值定义为(实测值-同种族同性别正常青年人峰值骨密度)/同种族同性别正常青年人峰值骨密度的标准差，分为骨量正常组(T值>-1.0标准差，即T>-1.0 SD)、骨量减少组(-2.5 SD

1.2 方法

记录各组患者性别、年龄、糖尿病病程、收缩压，测量腰围，并计算体质量指数(body mass index，BMI)[BMI=体重(kg)/身高(m)2]。清晨空腹抽血，检测糖化血红蛋白(HbA1c)、糖化血清白蛋白(glycated albumin，GA)、空腹及2 h血糖、血钙、血磷、血镁、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血脂、尿酸、同型半胱氨酸。糖尿病并发症筛选标准：糖尿病视网膜病变：眼底检查发现出血、渗出、新生血管等特征性改变；糖尿病肾病：排除其他非糖尿病性肾病，尿微量白蛋白增加，肾功能正常，24 h尿微量白蛋白≥30 mg/24 h，或尿微量白蛋白/尿肌酐比值≥30 mg/g；糖尿病周围神经病变：有肢体麻木等症状，肌电图提示神经传导速度异常，和(或)感觉阈值(vibration perception threshold，VPT)异常(VPT>15定义为感觉阈值异常)，排除其他疾病如颈腰椎病变、脑血管病、药物性因素等引起的神经病变；糖尿病大血管病变：双颈动脉、双下肢动脉彩超提示血管壁增厚、斑块形成、管腔狭窄等改变；糖尿病足病：糖尿病周围神经病变与大血管病变共同影响下出现足部溃疡、皮肤软组织感染等情况。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 各组间基本临床资料比较

糖尿病各组间随骨密度下降，BMI逐渐下降，女性比例逐渐增加，差异均有统计学意义(P<0.01)。骨量减少组及骨质疏松组腰围大于骨量正常组(P<0.05)。骨质疏松组年龄大于骨量正常及骨量减少组(P<0.01)；病程长于骨量减少组(P<0.05)。见表1。

表1 各组基本临床资料比较Table 1 Comparisons of basic clinical data of the three groups

注：与骨量正常组相比，aP<0.05，bP<0.01；与骨量减少组相比，cP<0.05，dP<0.01。

2.2 各组间血糖控制情况比较

骨质疏松组GA高于骨量正常及骨量减少组，空腹及2 h血糖高于骨量减少组，差异均有统计学意义(P<0.05)；HbA1c在各组间有逐渐升高的趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 各组血糖控制情况比较Table 2 Comparisons of glucose control of the three groups

注：与骨量正常组相比，aP<0.05，bP<0.01；与骨量减少组相比，cP<0.05，dP<0.01。

2.3 各组间代谢指标比较

骨量减少组及骨质疏松组尿酸低于骨量正常组(P<0.01)。与骨量正常组相比，骨量减少组碱性磷酸酶升高、总胆固醇降低(P<0.05)，而骨质疏松组甘油三酯降低(P<0.01)、HDL-C升高(P<0.05)、血镁升高(P<0.05)，差异均有统计学意义。见表3。

表3 各组间代谢指标比较Table 3 Comparisons of metabolic index of the three groups

注：与骨量正常组相比，aP<0.05，bP<0.01；与骨量减少组相比，cP<0.05，dP<0.01。

2.4 糖尿病并发症情况比较

VPT异常比例在各组间逐渐增加，差异有统计学意义(P<0.01)，与骨量正常组和骨量减少组相比，骨质疏松组发生糖尿病足病明显增加，差异有统计学意义(P<0.05)。肌电图结果在各组间差异无统计学意义(P>0.05)，此外，糖尿病其他并发症如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病大血管病变在各组间差异也无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 各组间糖尿病并发症情况比较Table 4 Comparisons of diabetic complications of the three groups

2.5 骨密度与糖尿病病人一般情况、血糖控制、并发症及代谢指标的相关分析

应用Pearson相关分析提示，T2DM患者骨密度与年龄(r=-0.186，P=0.005)、性别(女)(r=-0.344，P<0.01)、GA(r=-0.186，P=0.005)、HDL-C(r=-0.154，P=0.02)、镁(r=-0.157，P=0.018)、VPT(异常)(r=-0.293，P<0.01)呈负相关；与腰围(r=0.350，P<0.01)、BMI(r=0.361，P<0.01)、尿酸(r=0.294，P<0.01)、甘油三酯(r=0.231，P<0.01)呈正相关。见表5。

表5腰椎1～4 BMD与各临床指标相关性分析

Table5Correlation analysis between L1-4 BMD and related clinical indexes

指标R值P值年龄-0.186∗∗0.005性别-0.344∗∗0.000病程0.0160.811SBP0.0090.895腰围0.350∗∗0.000BMI0.361∗∗0.000HbA1c-0.0840.205GA-0.186∗∗0.005FPG-0.0710.287PG-0.0980.138Ca-0.0770.246ALP-0.1280.054TG0.231∗∗0.000TC0.1020.125HDL-C-0.154∗0.020LDL-C0.0580.380Mg-0.157∗0.018PHOS-0.0350.604URIC0.294∗∗0.000HCY-0.0370.575糖尿病视网膜病变0.0070.921糖尿病肾病0.0470.482VPT(异常)-0.235∗∗0.000肌电图-0.112-0.092糖尿病周围血管病变-0.0120.861糖尿病足病-0.0700.295

注：*在0.05水平(双侧)上显著相关；**在0.01水平(双侧)上显著相关。

2.6 多重线性回归分析结果

以腰椎骨密度为因变量，以Pearson相关分析差异有统计学意义的指标(年龄、性别、腰围、BMI、GA、甘油三酯、HDL-C、镁、尿酸、VPT异常)为自变量，纳入多元线性回归分析模型，结果显示，BMI、性别(女)、VPT(异常)、尿酸差异有统计学意义(t=-7.137，P<0.01；t=5.363，P<0.01；t=-4.710，P<0.01；t=-4.424，P<0.01；t=2.913，P=0.004)。见表6。

表6 多重线性回归分析Table 6 Multiple linear regression analysis

注：因变量：腰椎骨密度。

3 讨论

糖尿病和骨质疏松都属于慢性疾病，多项研究发现T2DM患者发生髋部骨折风险较非糖尿病人群增加1.38～1.98倍[1-5]。2005鹿特丹研究中发现，与非糖尿病患者相比，T2DM治疗中的患者骨折风险增加，新诊断的糖尿病患者中并无明显增加，而在糖耐量异常的患者中甚至有20%～40%的下降[6]。T2DM患者皮质骨厚度较对照人群降低，骨强度下降；而骨小梁和皮质骨微结构紊乱，造成骨脆性增加[7-8]，最终导致骨折风险增加。

骨质疏松是年龄相关性疾病，人口老龄化程度越高，患病人数越多，绝经后女性患者由于卵巢功能衰退、雌激素水平锐减，骨吸收大于骨形成，骨密度减低，骨脆性增加。因此，在国内外大型流行病学调查中均显示随年龄增长，骨质疏松患病率逐渐增加，且女性患病率明显高于男性，60岁以上的人群中更为明显。本研究中骨质疏松组年龄比非骨质疏松组(骨量减少及骨量正常组)大，相关分析提示腰椎骨密度与年龄呈负相关(r=-0.186)，女性患者骨密度较男性低(r=-0.344)。骨质疏松还与低体重密切相关，研究表明[9]，BMI水平与BMD呈正相关，高BMI被认为是预防骨质疏松的保护因素。肥胖人群中骨转换指标相对于体重正常者更低一些，并且骨吸收指标的变化要大于骨形成指标，提示肥胖在衰老过程中可以维持骨量正平衡，预防骨量丢失。绝经后女性由于激素水平改变，骨吸收大大加快，高BMI可减慢绝经后骨丢失。肥胖导致胰岛素和肠促胰素的分泌增加，可直接或间接促进骨形成、减少骨吸收。脂肪细胞可分泌影响骨细胞代谢的激素，如瘦素、脂联素等；脂肪细胞还可表达芳香化酶，雄激素芳香化过程产生雌激素，对绝经后女性的骨质有保护作用。本研究中也发现BMI与腰椎BMD呈正相关，提示在糖尿病患者中要注意低BMI患者的骨密度筛查，尽早发现骨量减少及骨质疏松，及时治疗，预防骨折风险。

糖尿病患者高血糖状态可刺激高活性二羰基化合物等中间产物生成，导致糖基化终产物生成和积聚，进而促进活性氧自由基形成、血管炎症等过程，活性氧自由基可通过各种途径抑制成骨细胞分化和增殖减少骨形成，并诱导破骨细胞增殖或上调NF-κB表达等促进骨吸收[10]。另外，高血糖还可通过减少成骨细胞分泌骨钙素和胰岛素样生长因子-1等影响骨形成，导致椎体骨折风险增加。虽然从分子机制来说，高血糖与骨代谢之间存在诸多联系，但Stromeyer等[11]研究发现HbA1c与髋部BMD之间并无相关性。在本研究中，同样未发现HbA1c与糖尿病患者腰椎BMD之间存在相关性。有趣的是，本研究发现了GA与腰椎BMD呈负相关(r=-0.186)，是否提示短期内血糖控制不佳所产生的氧化应激等效应更明显，对糖尿病患者骨密度影响更为显著，还需要后续更多的临床观察和研究。糖尿病患者常同时存在血脂代谢紊乱[12-14]，本研究中发现甘油三酯水平与腰椎BMD呈正相关(r=0.231)。此外，HDL-C则与骨密度呈负相关(r=-0.154)，与既往一些研究结果一致[13-14]。尿酸具有一定抗氧化作用，因此，生理水平下的相对高尿酸水平对机体存在保护作用。Zhao等[15]研究发现，在中国男性T2DM患者中，高尿酸水平与高骨密度相关，可减少骨质疏松风险，是预防骨质疏松性骨折的保护性因素。

T2DM并发症与骨质疏松的关系也在许多研究中证实。微血管病变包括周围神经病变、视网膜病变等，可导致跌倒风险增加，后者可能降低骨密度，增加骨质疏松性骨折风险[16-17]。Yokomoto-Umakoshi等[1]对194例T2DM患者通过问卷调查评估跌倒风险，并进一步研究跌倒风险与骨质疏松性骨折、糖尿病并发症等的关系，结果发现，低BMI、周围神经病变和跌倒风险是糖尿病患者任意骨折发生的独立危险因素。糖尿病周围神经病变是T2DM的常见微血管并发症之一，50%以上的患者表现为无症状的周围神经病变，因此早期诊断尤其重要[18]。VPT就是一种比较简便的非侵入性诊断方法[19]，有很高的敏感性和特异性，对轻度和亚临床神经病变尤其敏感[20]，并且在不同年龄不同病程的糖尿病患者中预测远期并发症如皮肤溃疡形成及截肢等[19]。在本研究中，骨质疏松组VPT较非骨质疏松两组明显升高，而肌电图结果在各组间并无差异，腰椎骨密度与感觉阈值呈负相关(r=-0.235)，且感觉阈值还是腰椎骨密度的独立危险因素。本研究中并未观察到糖尿病其他并发症与腰椎骨密度相关。

综上所述，骨质疏松早期并没有临床症状，因此只有在早期筛查，或发生严重骨痛、骨折时才能被诊断。糖尿病患者骨质疏松骨折风险较非糖尿病人群增加，因此对糖尿病人群进行早期骨质疏松的筛查尤为重要。本研究显示女性患者和感觉阈值异常是T2DM患者骨密度降低的独立危险因素，而适当高BMI及高尿酸则是骨密度降低的保护因素。在临床上对于低BMI女性患者要积极进行骨密度筛查，并且积极开展感觉阈值测定，及早发现骨量减少或骨质疏松，并给予积极治疗，预防骨质疏松性骨折发生。此外，由于一定程度上高尿酸水平对骨密度降低有保护作用，提示在T2DM合并高尿酸血症的患者中，可考虑将尿酸控制在合适范围内的相对高水平。本研究中还发现住院糖尿病患者其他代谢指标如GA、血脂、血镁等与腰椎BMD具有相关性，提示糖尿病治疗环节中的血糖血脂控制等情况对于糖尿病合并骨质疏松的防治可能也有影响，具体还需要后续更多的临床观察和研究。