贾红丹，丛洪良，赵云凤，毕希乐，宋婷婷，国强华，王齐，刘丽△

心力衰竭的治疗已从改善短期血液动力学状态转变为以神经内分泌抑制剂为主的长期修复性策略，进而改变衰竭心脏的生物学功能。2017 ACC/AHA/HFSA［美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）以及美国心力衰竭学会（HFSA）］指南更新［1］，对于纽约心脏病协会（NYHA）分级Ⅱ或Ⅲ级、慢性有症状的射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，推荐以血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）替代血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素AT1受体拮抗剂（ARB），以进一步降低发病率和死亡率。本研究旨在观察ARNI类药物沙库巴曲缬沙坦对慢性HFrEF患者的临床疗效。

1 对象与方法

1.1研究对象 连续入选2017年12月—2018年12月在秦皇岛市第一医院心脏科就诊的慢性心力衰竭患者88例。男71例，女17例，年龄30～81岁，平均（59.0±14.0）岁。其中扩张型心肌病42例，冠心病心力衰竭40例，其他类型心力衰竭（心肌致密化不全、心动过速性心肌病）6例。本研究符合秦皇岛市第一医院伦理委员会制定的伦理标准，所有患者均签署知情同意书。

入选标准：年龄18岁以上，确诊为慢性心力衰竭病程≥3个月；NYHA分级Ⅱ～Ⅲ级，左室射血分数（LVEF）≤0.40；临床情况相对稳定的住院患者和门诊患者均接受标准化的抗心衰治疗，包括使用ACEI或ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂，已达推荐剂量或耐受剂量，住院初次诊断心力衰竭的患者既往无ACEI或ARB类药物应用史，而直接接受沙库巴曲缬沙坦治疗。患者依从性好，居住于本市，自愿参加跟踪随访。

排除标准：当前患有急性失代偿性心力衰竭；症状性低血压，收缩压＜100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；既往出现血管性水肿；估算肾小球滤过率（eGFR）＜30 mL/（min·1.73 m2）；血清钾≥5.2 mmol/L；重度肝功能损害；临床数据缺失者。

1.2方法

1.2.1研究分组及其干预 将88例入选患者分为ARNI组47例，其中男40例，女7例；另外41例同期慢性心力衰竭患者因经济或其他原因不能应用沙库巴曲缬沙坦者为对照组，其中男31例，女10例。首次接诊患者收集一般资料及病史，并由同一研究者完成患者首次接诊时的NYHA分级，送检患者血浆生化、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）等检查，由同一超声科医生行心脏彩色超声及心功能检查。对照组给予标准化的抗心衰治疗，不能耐受盐酸贝那普利的患者给予缬沙坦治疗。已经应用盐酸贝那普利或缬沙坦、β受体阻滞剂和利尿剂但仍然有心力衰竭症状的患者加用地高辛0.125 mg，1次/d治疗。ACEI/ARB类药物及β受体阻滞剂均依据患者心率、血压逐渐滴定至靶剂量（盐酸贝那普利10 mg，2次/d；缬沙坦160 mg，2次/d）或最大耐受剂量，此后保持每例患者治疗方案不变。ARNI组在上述治疗方案基础上，如既往长期服用贝那普利或缬沙坦，必须在停止上述药物至少36 h后才开始应用沙库巴曲缬沙坦（瑞士诺华制药有限公司）治疗。如既往无ACEI/ARB类药物应用史，则直接服用沙库巴曲缬沙坦，依据患者血压等临床情况，分别选择25 mg或50 mg，2次/d为起始剂量，依据患者血压心率情况，每2～4周剂量加倍，逐渐滴定至靶剂量200 mg，2次/d，或患者最大耐受剂量，保证患者血压不低于90/60 mmHg。采用门诊随访形式，记录患者用药前后血压、心率、体质量、24 h尿量、NT-proBNP及心脏彩超中评价心脏结构及功能的相关数据等。

1.2.2评价指标 （1）基本资料。年龄、性别、病因诊断、既往病史、药物治疗史等。（2）临床数据。对照组及ARNI组服药前及服药后1个月体质量、心率、血压、24 h尿量、服用利尿剂剂量、血浆电解质、肾功能、NT-proBNP等。（3）心脏结构及心功能指标。对照组及ARNI组服药前及服药后3个月NYHA分级、左室舒张末内径（LVDD）、左室收缩末内径（LVSD）、左室舒张末容积（LVEDV）、左室收缩末容积（LVESV）、每搏输出量（SV）、心输出量（CO）、左房内径（LA）、肺动脉压力（PAP）、二尖瓣环E峰与A峰比值（E/A）、LVEF。

1.3统计学方法 使用SPSS 19.0统计软件包。连续变量资料以均数±标准差（±s）表示，对符合正态分布的连续变量组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；非正态分布的计量资料以中位数和四分位数表示，采用非参数秩和检验；组内治疗前后的疗效对比采用两相关样本的非参数符号秩检验；等级资料采用Kolmogorov-SmirnovZ检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。所有检验均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.12组患者主要临床资料的均衡性检验 2组患者的性别、年龄、吸烟、饮酒、体质量指数（BMI）、既往病史（高血压、糖尿病）、心律类型（窦性心律、心房颤动）、心率、收缩压、舒张压、血浆电解质（钾、钠）、血清肌酐、尿素氮、尿酸、LVSD、LVEDV、LVESV比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），主要临床资料基线均衡可比。见表1。

2.22组患者治疗前及治疗后1个月体质量、24 h尿量、服用利尿剂剂量、NT-proBNP水平的比较 治疗前2组患者的体质量、24 h尿量、服用利尿剂剂量、NT-proBNP水平差异均无统计学意义。治疗后1个月时，ARNI组患者NT-proBNP水平较对照组下降（P＜0.05），24 h尿量较对照组增多（P＜0.01）。见表2。ARNI组治疗后1个月与治疗前比较，患者体质量、服用利尿剂剂量、NT-proBNP水平降低（P＜0.01），24 h尿量增加（P＜0.01）。对照组治疗后1个月与治疗前比较，患者NT-proBNP水平降低（P＜0.01），24 h尿量增加（P＜0.01）；但患者体质量和服用利尿剂剂量较治疗前均无改善（P＞0.05）。见表2。

2.32组患者治疗前及治疗后3个月心脏结构及心功能的比较 治疗前2组患者的LVDD、SV、CO、LA、PAP、E/A、LVEF比较差异均无统计学意义，2组观察指标基线可比。治疗后3个月时，ARNI组LVDD及LA较对照组均减小（均P＜0.05）；SV及LVEF较对照组明显升高（均P＜0.01），E/A较对照组升高（P＜0.05）；NYHA分级较对照组明显改善（P＜0.05）；而治疗后的2组患者间CO及PAP比较差异无统计学意义。见表3、4。ARNI组治疗后3个月与治疗前比较，患者的LVDD及LA明显缩小（均P＜0.01）；SV、CO及LVEF明显升高（均P＜0.01）；E/A较治疗前升高（P＜0.01），而PAP较治疗前无明显变化。对照组治疗后3个月与治疗前比较，除LVDD较治疗前缩小（P＜0.05）外，患者LA、SV、CO、LVEF、E/A及PAP较治疗前均无改善（均P＞0.05），见表3。

Tab.1 Comparison of clinical data between ARNI group and control group表1 ARNI组和对照组患者主要临床资料的比较

Tab.2 Comparison of body weight,urine volume,diuretic dose,NT-proBNP before and after treatment between two groups表2 ARNI组和对照组患者治疗前后体质量、尿量、利尿剂剂量、NT-proBNP的比较 （±s）

Tab.2 Comparison of body weight,urine volume,diuretic dose,NT-proBNP before and after treatment between two groups表2 ARNI组和对照组患者治疗前后体质量、尿量、利尿剂剂量、NT-proBNP的比较 （±s）

表中数据描述形式为±s或M（P25，P75）；t1、Z1为组间比较，t2、Z2为组内比较；＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

组别对照组ARNI组t1或Z1 n 41 47体质量（kg）治疗前69.37±8.79 68.62±10.48 0.360治疗后69.23±8.75 66.23±10.38 1.452 t2 0.864 8.955＊＊24 h尿量（mL）治疗前869.51±130.33 909.57±120.07 1.500治疗后1 010.73±166.63 1 493.83±627.81 5.075＊＊t2 14.468＊＊6.981＊＊组别对照组ARNI组t1或Z1 n 41 47利尿剂剂量（mg）治疗前21.46±5.27 22.55±6.75 0.835治疗后20.00±7.75 19.36±7.63 0.389 t2 1.777 3.149＊＊NT-proBNP（ng/L）治疗前5 490.00（2 890.00，10 060.40）4 882.00（2 800.00，12 438.00）0.264治疗后1 668.67（1 300.00，3 570.00）1 330.00（676.20，2 330.00）2.293＊Z2 5.580＊＊5.970＊＊

3 讨论

慢性心力衰竭的治疗方案数十年间几经变革［2］，目前药物治疗的核心是以ACEI/ARB、β受体阻断剂、醛固酮受体拮抗剂为组合的“金三角”方案，虽然慢性心衰患者的生存率有所提高，但病死率仍处于高水平，约50%的患者在诊断后5年内死亡［3］。PARADIGM-HF研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦与依那普利相比可以进一步降低20%的心血管死亡或心力衰竭住院风险［4］。本研究通过观察慢性心衰患者服用沙库巴曲缬沙坦后的心衰症状改善情况、实验室监测指标变化、心脏结构功能改变，对比目前经典的心衰治疗方案，即以ACEI/ARB类药物为基石的心衰治疗，旨在寻求可以进一步改善心衰患者症状、提高生活质量的治疗药物。

本研究结果显示ARNI组治疗后3个月与治疗前比较，患者的LVDD及LA明显缩小，SV、CO及LVEF明显升高，E/A比值升高；且对LVDD、LA、SV、LVEF及E/A改善方面均优于对照组。NYHA心功能分级较对照组也有了明显改善。而对PAP并没有表现出太多的影响。沙库巴曲缬沙坦是一种由血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体药物沙库巴曲以1∶1比例组成的超分子复合体［5］。所以，该药物覆盖了心衰发生时的2种病理生理机制：肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统的激活和利钠肽敏感性的下降。ARB类药物的作用机制在其他文献中已被广泛探讨，简单来说，其通过拮抗血管和肾上腺上的AT1受体发挥抑制血管收缩、减少醛固酮生成和增加尿钠排泄的作用［6］。ARB类药物还通过减少AT1、盐皮质激素受体及醛固酮介导的细胞肥大、炎症和纤维化来减少心脏、血管、肾脏的损伤。与长期应用ACEI类药物一样，长期应用ARB类药物也可导致血浆醛固酮“逃逸”现象的出现［7］，这为同时应用盐皮质激素受体拮抗剂提供了依据。而利钠肽改善心力衰竭的作用机制为通过刺激鸟苷酸环化酶使之产生环磷酸鸟苷（cGMP）来引起血管舒张［8］。同时，利钠肽可增加肾脏血流和肾小球滤过率，抑制近远端肾小管对钠的重吸收。此外，利钠肽还可抑制RAAS系统及交感神经系统，并减少内皮素的分泌，进一步增强了钠的排泄，产生显著的利尿、利钠作用；在体外心肌细胞和心脏成纤维细胞中还表现出了抗炎、抗纤维化和减轻心肌肥厚的作用。脑啡肽酶抑制剂的益处在于其减少了利钠肽的降解。

Tab.3 Comparison of the cardiac structure and function before and after treatment between two groups表3 ARNI组和对照组患者治疗前后心脏结构功能的比较

Tab.4 Comparison of NYHA cardiac function before and after treatment between two groups表4 ARNI组和对照组患者治疗前后NYHA心功能的比较

本研究可见沙库巴曲缬沙坦对E/A比值的提升，改善程度也优于对照组。在中国心力衰竭诊断和治疗指南2014中指出E/A比值异常（＞2或＜1）可能是左心室舒张功能不全的证据之一。2012年公布的PARAMOUNT研究是将沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦进行对比来评估射血分数保留的心力衰竭患者使用沙库巴曲缬沙坦的疗效、安全性和耐受性，研究结果及其后续分析显示，用药36周后沙库巴曲缬沙坦组患者的左房内径、左房容积较缬沙坦组显著缩小，NYHA分级、左心室体积得到明显改善［9-10］，这表明，沙库巴曲缬沙坦可能逆转心力衰竭患者的心室重构。而本研究结果恰恰佐证了这一结论，沙库巴曲缬沙坦对E/A比值的改善提示该药物可能对射血分数保留的心衰患者带来益处，与现有的大型临床试验结果一致。

在改善心力衰竭症状方面，本研究结果显示ARNI组治疗后1个月患者体质量、服用利尿剂剂量、NT-proBNP水平较服药前降低，24 h尿量较服药前增加；且改善情况优于对照组。其机制如上所述，沙库巴曲缬沙坦在抑制血管紧张素的同时也加强内源性利钠肽的利尿、利钠及血管舒张作用。本研究中患者服用沙库巴曲缬沙坦后24 h尿量较服药前增加，而且尿量增加的程度大于对照组，尿量的明显增加还得益于沙库巴曲缬沙坦改善了利钠肽的抵抗。随着心衰的进展，对利钠肽尤其是心房钠尿肽（ANP）和血浆B型利钠肽（BNP）的应答下降。发生利钠肽抵抗可归因于2个方面：（1）利钠肽受体的表达下调。（2）脑啡肽酶、利钠肽受体C及减少的下游信号等原因对BNP的清除［8］。在实验性的心衰过程中，磷酸二酯酶5的表达增加，它可以降解cGMP，磷酸二酯酶5抑制剂可以使外源性的BNP恢复敏感性。此外，对于心衰患者，因为proBNP刺激生成BNP1-32过程的衰减导致尿钠排泄的减少和血管舒张作用的减弱。正是因为上述机制的存在，在改善心力衰竭症状方面ARNI组疗效优于对照组，与目前国内外指南［1，11］中提到的对于有症状的 HFrEF 患者，推荐以ARNI替代ACEI/ARB，以进一步减少心衰的发病率及死亡率是一致的。

本研究存在一定的局限性。研究仅评价了患者用药后1个月和3个月的心衰症状改善情况及对心肌重构的延缓、逆转作用，而其长期的影响尚不清楚。再次，既往研究显示，心衰患者静脉内给予BNP能降低肺毛细血管楔压、肺动脉压，沙库巴曲缬沙坦能够减少BNP的降解［12］，但本研究中应用沙库巴曲缬沙坦并没有对肺动脉压力表现出太多的影响，考虑与样本量小、观察时间短有关。

综上所述，本研究结果表明由于沙库巴曲缬沙坦独特的双重作用机制，抑制RAAS并同时调节利钠肽系统，与目前以ACEI/ARB为基础的传统经典心衰治疗方案进行比较，能够更有效地缓解水钠潴留，改善心功能，有效预防和逆转心肌重构，延缓心力衰竭进展，为慢性心力衰竭的药物治疗提供了新思路、新手段。