赵安达 刘希鹏 王鑫 孙娟 吴巧敏 张美芳

摘 要 泌尿系结石是泌尿外科的常见病之一，其在我国的发病率逐年增高，但确切的病因尚未明确。近年来的研究显示，营养状况、特别是维生素摄入与泌尿系结石形成相关。本文就维生素与泌尿系结石关联的研究进展作一概要介绍。

关键词 泌尿系结石 脂溶性维生素 水溶性维生素

中图分类号：R691.4； R181.32 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）17-0019-06

Progress in research on the association between vitamins and urolithiasis

ZHAO Anda， LIU Xipeng， WANG Xing， SUN Juan， WU Qiaomin， ZHANG Meifang*（Department of Clinical Nutrition， Shanghai Ninth Peoples Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Urolithiasis is one of the commonest diseases in urinary surgery and its incidence in China has increased year by year， however， the exact etiology is still not clear. Recent studies have shown that nutritional status， especially the intake of vitamins， is associated with urolithiasis. This article reviews the research progress of the association between vitamins and urolithiasis.

KEy WORDS urolithiasis； fat-soluble vitamins； water-soluble vitamins

泌尿系結石是泌尿外科的常见病之一[1]。一项横断面研究显示，我国泌尿系结石的患病率高达6.4%，终生发病率为15.5%，是世界上三大泌尿系结石高发地区之一[2-3]。泌尿系结石防治具有重要的公共卫生学意义。尽管泌尿系结石的确切病因迄今尚未明确，但现已有研究认为其发病与营养状况有关[1， 4]。维生素是人体必需的营养素，在机体物质和能量代谢中起着重要的作用。多项回顾性研究结果显示，泌尿系结石患者与无泌尿系结石个体的维生素摄入间存在着显著的差异[5-7]。本文就部分维生素与泌尿系结石关联的研究进展作一概要介绍。

1 脂溶性维生素

1.1 维生素A

维生素A具有调节上皮细胞的生长和分化、保护视力、调节免疫功能、促进骨骼发育等重要的生理学功能。3项回顾性研究均发现，泌尿系结石患者的维生素A摄入水平显著低于健康人群，提示维生素A缺乏可能与泌尿系结石发生有关[7-9]。一项动物研究发现，经给3周龄的雌性SD大鼠喂养维生素A缺乏的饲料34周，32%的大鼠出现了泌尿系结石，但具体发病机制不明，推测可能与维生素A缺乏导致的尿液成分改变有关[10]。膳食中维生素A缺乏可导致尿液中氨基葡聚糖和TammHorsfall蛋白水平降低，从而促进不溶性盐结晶并黏附于肾小管上皮，最终发展为结石[11-12]。另一项动物研究观察了高剂量（正常推荐摄入量的20倍）维生素A摄入对大鼠肾脏草酸钙结石的影响，结果发现大鼠尿液的pH及枸橼酸水平均明显提高，有助于抑制结石形成；同时还发现大鼠肾脏草酸钙结石发生溶解，肾小球滤过率获得改善[12]。这些动物研究结果提示，维生素A缺乏可能与泌尿系结石发生有关。但在人体中是否亦如此，尚待进一步的研究。

1.2 维生素D

维生素D缺乏在一般人群和泌尿系结石患者中均非常普遍，但补充维生素D会否提高一般人群的泌尿系结石发生风险和结石患者的复发风险，目前尚无定论[13-14]。

一项对48项随机、对照试验的荟萃分析分析了无泌尿系结石人群长期（≥24周）补充维生素D与泌尿系结石、高钙血症和高钙尿症之间的关联，结果发现有37项研究报告补充维生素D后出现了高钙血症，有14项研究报告补充维生素D后出现了高钙尿症，但所有研究均未发现补充维生素D后会提高泌尿系结石发生风险[15]。一项对3项大型队列研究的前瞻性分析观察了普通人群维生素D的总摄入量或补充的维生素D剂量与泌尿系结石之间的关联，经对年龄、体质指数、并发症、所用药物和补充的其他营养素进行校正后，结果同样发现无论是维生素D的总摄入量还是补充的维生素D剂量，只要其在0 ～ 999 IU/d范围内，即与泌尿系结石间没有显著的相关性[16]。一项以老年人群为对象的随机、对照试验也报告了相似的结果。该研究将379名≥70岁的老年人分为3组并分别让他们服用不同剂量的维生素D补充剂（12 000、24 000和48 000 IU/月），随访1年后发现，只有3名老年人出现了高钙血症，而所有老年人均未发生泌尿系结石[17]。仅有个别病例报告称，婴儿和老年人过量服用维生素D补充剂后发生了高钙血症、高钙尿症和泌尿系结石[18-19]。因此，在常规推荐剂量范围内，现并无证据表明一般人群补充维生素D后会提高泌尿系结石发生风险。

对维生素D缺乏的泌尿系结石患者，能否常规补充维生素D，目前存在着较大的争议。Leaf等[20]的研究发现，维生素D缺乏的泌尿系结石患者在补充维生素D 50 000 IU/周共8周后，他们的血清25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D， 25（OH）D]水平显著升高，但尿钙排泄没有增加。一项前瞻性研究也得到了类似的结果。该研究发现，肾结石患者补充维生素D后，他们的血清25（OH）D和尿枸橼酸水平显著升高，而尿钙水平虽升高了15%，但却无统计学意义（P=0.62）[21]。然而也有研究得到了不同的结果。一项回顾性研究发现，26例维生素D缺乏的肾结石患者经补充维生素D 50 000 IU/周共8 ～ 12周后，他们的血清25（OH）D和24 h尿钙水平均显著升高[22]，但研究者无法确定尿钙水平升高是血清25（OH）D水平升高引起的还是饮食因素引起的。因此，基于现有的研究数据，并不能认为维生素D缺乏的泌尿系结石患者常规补充维生素D会加重结石病情。

另一方面，维生素C是抗氧化剂，能清除自由基，减少氧化应激，而氧化应激可导致肾小管损伤，促进高尿草酸患者结石的形成[49]。因此，有研究者认为，补充小剂量的维生素C不仅不会促进草酸钙结石的形成，相反还可预防泌尿系结石的发生[50-51]。然而，此只是对动物研究结果[51-52]的推论，在大样本量的流行病学研究中并未观察到这种相关性[48]，亟待进行进一步的临床研究。

此外，经静脉补充高剂量的维生素C会否提高泌尿系结石的发生风险也值得关注。有两项研究试图回答这个问题。第一项研究观察了经静脉补充维生素C（0.2 ～ 1.5 g/kg）后晚期肿瘤患者的尿草酸水平变化情况，结果发现当维生素C补液的质量分数为0.5%时，即使补充的维生素C剂量很大，晚期肿瘤患者的尿草酸水平也没有显著的变化[53]。第二项研究提供了更有意义的临床数据。该研究对经静脉补充维生素C（100 ～ 300 g/周）的157例成年患者（其中8%存在泌尿系结石病史）随访了12个月，结果在研究期内未发现有患者泌尿系结石形成，提示短期内经静脉补充高剂量的维生素C不会提高泌尿系结石形成风险[54]。

2.2 维生素B6

维生素B6是丙氨酸-乙醛酸转氨酶的一种重要辅助因子。当维生素B6缺乏时，乙醛酸无法转化为甘氨酸，而是被乳酸脱氢酶转化为草酸。因此，有研究者认为，体内维生素B6水平可能与泌尿系结石形成相关[50， 55]。

动物研究显示，长期维生素B6缺乏可引起大鼠肾脏草酸钙沉积[56]，而给肾结石大鼠补充维生素B6，则可减少其肾脏草酸钙结晶的形成[57]。

然而，在人体中，维生素B6与泌尿系结石的关联目前还未明确。Ortiz-Alvarado等[55]進行了一项回顾性纵向研究，他们将95例复发性结石患者分为两组，其中一组患者接受限制钠、减少蛋白质、增加钙摄入量和低草酸盐的饮食治疗，另一组患者除接受相同的饮食治疗外还额外口服维生素B6治疗。随访2年后发现，单纯饮食治疗组中有52%患者的尿草酸水平较低，而饮食治疗联合维生素B6治疗组中有75%患者的尿草酸水平显著降低，且有39%患者的尿草酸排泄量恢复正常。但Kaelin等[58]的研究却发现，患有高草酸尿症的泌尿系结石患者和健康者经分别接受维生素B6 300 mg/d治疗1周，两组人群的尿草酸排泄量均未发生显著的变化，推测可能与干预时间过短有关。此外，一项研究对3项大型、前瞻性队列研究进行了合并分析，结果亦发现维生素B6的摄入量与泌尿系结石发生间没有显著的相关性[59]。需指出的是，该研究纳入的受试者缺乏结石成分和尿液成分数据，维生素B6的最高摄入量也远低于之前干预研究中所用剂量。总之，目前尚难肯定维生素B6对泌尿系结石防治有益，需进行更多的临床研究才能确认。

3 结语

综上所述，特定维生素的缺乏或过量摄入可能与泌尿系结石的形成有一定的关联，但还需得到更多的随机、对照试验数据的支持。此外，由于营养素之间存在复杂的交互作用，今后的研究应重点关注维生素族以及维生素与其他营养素对泌尿系结石发生的总体影响。

参考文献

[1] Li JK， Teoh JY， Ng CF. Updates in endourological management of urolithiasis [J]. Int J Urol， 2019， 26（2）： 172-183.

[2] Deng T， Mai Z， Cai C， et al. Influence of weight status on 24-hour urine composition in adults without urolithiasis： a nationwide study based on a Chinese Han population [J/ OL]. PLoS One， 2017， 12（9）： e0184655 [2019-05-03]. doi： 10.1371/journal.pone.0184655.

[3] 叶章群， 周辉. 创新引领泌尿系结石防治新突破[J]. 中华外科杂志， 2018， 56（10）： 725-728.

[4] Queau Y. Nutritional management of urolithiasis [J]. Vet Clin North Am Small Anim Pract， 2019， 49（2）： 175-186.

[5] Trinchieri A， Montanari E. Biochemical and dietary factors of uric acid stone formation [J]. Urolithiasis， 2018， 46（2）： 167-172.

[6] Taylor EN， Stampfer MJ， Curhan GC. Dietary factors and the risk of incident kidney stones in men： new insights after 14 years of follow-up [J]. J Am Soc Nephrol， 2004， 15（12）： 3225-3232.

[7] Al Zahrani H， Norman RW， Thompson C， et al. The dietary habits of idiopathic calcium stone-formers and normal control subjects [J]. BJU Int， 2000， 85（6）： 616-620.

[8] Kancha RK， Anasuya A. Contribution of vitamin A deficiency to calculogenic risk factors of urine： studies in children [J]. Biochem Med Metab Biol， 1992， 47（1）： 1-9.

[9] Kato J， Ruram AA， Singh SS， et al. Lipid peroxidation and antioxidant vitamins in urolithasis [J]. Indian J Clin Biochem， 2007， 22（1）： 128-130.

[10] Munday JS， McKinnon H， Aberdein D， et al. Cystitis， pyelonephritis， and urolithiasis in rats accidentally fed a diet deficient in vitamin A [J]. J Am Assoc Lab Anim Sci， 2009， 48（6）： 790-794.

[11] Grases F， Garcia-Gonzalez R， Genestar C， et al. Vitamin A and urolithiasis [J]. Clin Chim Acta， 1998， 269（2）： 147-157.

[12] Bardaoui M， Sakly R， Neffati F， et al. Effect of vitamin A supplemented diet on calcium oxalate renal stone formation in rats [J]. Exp Toxicol Pathol， 2010， 62（5）： 573-576.

[13] Tavasoli S， Taheri M. Vitamin D and calcium kidney stones： a review and a proposal [J]. Int Urol Nephrol， 2019， 51（1）： 101-111.

[14] Johri N， Jaeger P， Ferraro PM， et al. Vitamin D deficiency is prevalent among idiopathic stone formers， but does correction pose any risk？ [J]. Urolithiasis， 2017， 45（6）： 535-543.

[15] Malihi Z， Wu Z， Stewart AW， et al. Hypercalcemia， hypercalciuria， and kidney stones in long-term studies of vitamin D supplementation： a systematic review and metaanalysis [J]. Am J Clin Nutr， 2016， 104（4）： 1039-1051.

[16] Ferraro PM， Taylor EN， Gambaro G， et al. Vitamin D intake and the risk of incident kidney stones [J]. J Urol， 2017， 197（2）： 405-410.

[17] Aspray TJ， Chadwick T， Francis RM， et al. Randomized controlled trial of vitamin D supplementation in older people to optimize bone health [J]. Am J Clin Nutr， 2019， 109（1）： 207-217.

[18] Ketha H， Wadams H， Lteif A， et al. Iatrogenic vitamin D toxicity in an infant — a case report and review of literature[J]. J Steroid Biochem Mol Biol， 2015， 148： 14-18.

[19] Manappallil RG， Shylendran S， Kakkattil A， et al. Multiple renal calculi due to hypercalcaemia induced by over-thecounter vitamin D intoxication [J/OL]. BMJ Case Rep， 2018， 2018： bcr-2018-225849 [2019-05-03]. doi： 10.1136/bcr-2018-225849.

[20] Leaf DE， Korets R， Taylor EN， et al. Effect of vitamin D repletion on urinary calcium excretion among kidney stone formers [J]. Clin J Am Soc Nephrol， 2012， 7（5）： 829-834.

[21] Ganji MR， Shafii Z， Hakemi MS. Vitamin D supplementation and risk of hypercalciuria in stone formers [J]. Iran J Kidney Dis， 2019， 13（1）： 27-31.

[22] Taheri M， Tavasoli S， Shokrzadeh F， et al. Effect of vitamin D supplementation on 24-hour urine calcium in patients with calcium urolithiasis and vitamin D deficiency [J]. Int Braz J Urol， 2019， 45（2）： 340-346.

[23] Hu H， Zhang J， Lu Y， et al. Association between circulating vitamin D level and urolithiasis： a systematic review and meta-analysis [J/OL]. Nutrients， 2017， 9（3）： E301 [2019-05-03]. doi： 10.3390/nu9030301.

[24] Giannini S， Nobile M， Castrignano R， et al. Possible link between vitamin D and hyperoxaluria in patients with renal stone disease [J]. Clin Sci （Lond）， 1993， 84（1）： 51-54.

[25] Jarrar K， Amasheh RA， Graef V， et al. Relationship between 1，25-dihydroxyvitamin D， calcium and uric acid in urinary stone formers [J]. Urol Int， 1996， 56（1）： 16-20.

[26] Eisner BH， Thavaseelan S， Sheth S， et al. Relationship between serum vitamin D and 24-hour urine calcium in patients with nephrolithiasis [J]. Urology， 2012， 80（5）： 1007-1010.

[27] Yang SK， Song N， Wang YY， et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphism with the risk of nephrolithiasis[J/OL]. Ther Apher Dial， 2019 Jan 30 [2019-05-03]. doi： 10.1111/1744-9987.12797.

[28] Yang Z， Wang Q， Zhong JF， et al. Polymorphisms of the VDR gene in patients with nephrolithiasis in a Han Chinese population [J]. Urolithiasis， 2019， 47（2）： 149-154.

[29] Bahadoran H， Naghii MR， Mofid M， et al. Protective effects of boron and vitamin E on ethylene glycol-induced renal crystal calcium deposition in rat [J]. Endocr Regul， 2016， 50（4）： 194-206.

[30] Theka T， Rodgers A， Lewandowski S， et al. Effects of vitamin E ingestion on plasma and urinary risk factors for calcium oxalate urolithiasis in two population groups having different stone-risk profiles： evidence of different physiological handling mechanisms [J]. Urol Res， 2012， 40（2）： 113-120.

[31] Thamilselvan S， Khan SR， Menon M. Oxalate and calcium oxalate mediated free radical toxicity in renal epithelial cells： effect of antioxidants [J]. Urol Res， 2003， 31（1）： 3-9.

[32] Dolev E， Bass A， Nussinowitz N. Frequent occurrence of renal calculi in tuberculous kidneys in Israel [J]. Urology， 1985， 26（6）： 544-545.

[33] Srinivasan S， Jenita X， Kalaiselvi P， et al. Salubrious effect of vitamin E supplementation on renal stone forming risk factors in urogenital tuberculosis patients [J]. Ren Fail， 2004， 26（2）： 135-140.

[34] Akbari S， Rasouli-Ghahroudi AA. Vitamin K and bone metabolism： a review of the latest evidence in preclinical studies [J/OL]. Biomed Res Int， 2018， 2018： 4629383 [2019-05-03]. doi： 10.1155/2018/4629383.

[35] Fusaro M， Mereu MC， Aghi A， et al. Vitamin K and bone [J]. Clin Cases Miner Bone Metab， 2017， 14（2）： 200-206.

[36] 申长发， 张海芳， 谢娜. 维生素D和维生素K在大鼠肾结石模型结石形成中的作用[J]. 中华实验外科杂志， 2015， 32（6）： 1256-1258.

[37] 赵国防， 李民， 刘美云. 维生素K3对尿路结石患者尿中骨桥蛋白浓度的影响[J]. 中华实验外科杂志， 2012， 29（12）： 2435-2436.

[38] Yasui T， Okada A， Hamamoto S， et al. The association between the incidence of urolithiasis and nutrition based on Japanese National Health and Nutrition Surveys [J]. Urolithiasis， 2013， 41（3）： 217-224.

[39] 安瑞华， 冯陶， 郭应禄， 等. 香豆素对实验性大鼠草酸钙结石形成的影响[J]. 中华泌尿外科杂志， 1994， 15（3）： 209-212.

[40] 张士青， 施国海， 李文峰. 维生素K3降低诱石模型大鼠尿草酸排泄的量效关系研究[J]. 中华泌尿外科杂志， 2006， 27（S2）： 61-62.

[41] Chang L， Feng T， Li J， et al. Regulation of osteopontin expression in a rat model of urolithiasis [J]. Chin Med J（Engl）， 2001， 114（8）： 829-832.

[42] Liu J， Chen J， Wang T， et al. Effects of urinary prothrombin fragment 1 in the formation of calcium oxalate calculus [J]. J Urol， 2005， 173（1）： 113-116.

[43] Schurgers LJ， Cranenburg EC， Vermeer C. Matrix Glaprotein： the calcification inhibitor in need of vitamin K [J]. Thromb Haemost， 2008， 100（4）： 593-603.

[44] Wei FF， Thijs L， Zhang ZY， et al. The risk of nephrolithiasis is causally related to inactive matrix Gla protein， a marker of vitamin K status： a Mendelian randomization study in a Flemish population [J]. Nephrol Dial Transplant， 2018， 33（3）： 514-522.

[45] Chen X， Shen L， Gu X， et al. High-dose supplementation with vitamin C-induced pediatric urolithiasis： the first case report in a child and literature review [J]. Urology， 2014， 84（4）： 922-924.

[46] Thomas LD， Elinder CG， Tiselius HG， et al. Ascorbic acid supplements and kidney stone incidence among men： a prospective study [J]. JAMA Intern Med， 2013， 173（5）： 386-388.

[47] Curhan GC， Willett WC， Speizer FE， et al. Intake of vitamins B6 and C and the risk of kidney stones in women [J]. J Am Soc Nephrol， 1999， 10（4）： 840-845.

[48] Ferraro PM， Curhan GC， Gambaro G， et al. Total， dietary， and supplemental vitamin C intake and risk of incident kidney stones [J]. Am J Kidney Dis， 2016， 67（3）： 400-407.

[49] Ma MC， Chen YS， Huang HS. Erythrocyte oxidative stress in patients with calcium oxalate stones correlates with stone size and renal tubular damage [J]. Urology， 2014， 83（2）： 510.e9- 517.

[50] 王希君， 陳超. 维生素B6、C和E对草酸钙结石形成的影响[J]. 实用预防医学， 2005， 12（5）： 1031-1032.

[51] Jaturakan O， Dissayabutra T， Chaiyabutr N， et al. Combination of vitamin E and vitamin C alleviates renal function in hyperoxaluric rats via antioxidant activity [J]. J Vet Med Sci， 2017， 79（5）： 896-903.

[52] 张保， 陈一戎， 王志平， 等. 维生素C对大鼠肾结石模型体内活性氧及成石的影响[J]. 中华泌尿外科杂志， 2002， 23（11）： 683-685.

[53] Robitaille L， Mamer OA， Miller WH Jr， et al. Oxalic acid excretion after intravenous ascorbic acid administration [J]. Metabolism， 2009， 58（2）： 263-269.

[54] Prier M， Carr AC， Baillie N. No reported renal stones with intravenous vitamin C administration： a prospective case series study [J/OL]. Antioxidants （Basel）， 2018， 7（5）： E68[2019-05-03]. doi： 10.3390/antiox7050068.

[55] Ortiz-Alvarado O， Miyaoka R， Kriedberg C， et al. Pyridoxine and dietary counseling for the management of idiopathic hyperoxaluria in stone-forming patients [J]. Urology， 2011， 77（5）： 1054-1058.

[56] Di Tommaso L， Tolomelli B， Mezzini R， et al. Renal calcium phosphate and oxalate deposition in prolonged vitamin B6 deficiency： studies on a rat model of urolithiasis [J]. BJU Int， 2002， 89（6）： 571-575.

[57] 陳志强， 章咏. 三种维生素对大白鼠草酸钙肾结石形成的影响[J]. 中华实验外科杂志， 1994， 11（5）： 293-294.

[58] Kaelin A， Casez JP， Jaeger P. Vitamin B6 metabolites in idiopathic calcium stone formers： no evidence for a link to hyperoxaluria [J]. Urol Res， 2004， 32（1）： 61-68.

[59] Ferraro PM， Taylor EN， Gambaro G， et al. Vitamin B6 intake and the risk of incident kidney stones [J]. Urolithiasis， 2018， 46（3）： 265-270.