刘 岩，苏 杰，张 潇

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病常见的眼部并发症，在疾病早期，尤其是轻中度非增生性糖尿病视网膜病变（NPDR）缺乏明显症状，使得病情常被忽视致使疾病不断发展。目前在轻中度NPDR治疗上，仍缺乏理想方案，初期多是积极进行血糖控制，而后期采取视网膜光凝治疗也仅可延缓疾病恶化，无法真正意义上有效逆转视力损伤。胰高血糖素样肽类似物（GLP-1）对糖尿病及其并发症的防治疗效及安全性已得到证实[1]，但关于其对DR的治疗作用至今无确切结论。利拉鲁肽作为常用的GLP-1类似物，已成为糖尿病常用治疗药物之一。有研究显示[2]，利拉鲁肽对DR防治有积极作用。羟苯磺酸钙也是临床治疗DR的常用药物，与其他药物联合治疗常可取得可喜疗效，但关于羟苯磺酸钙联合GLP-1类似物对DR的防治作用却报道尚少。故本研究探讨了利拉鲁肽联合羟苯磺酸钙治疗NPDR的临床效果，以供临床治疗方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选择医院2015年12月～2017年12月诊治的NPDR患者120例，纳入标准：（1）已确诊为2型糖尿病，且经系统眼科检查，根据国际糖尿病视网膜病变诊断标准诊断为Ⅰ～Ⅱ期轻度NPDR[4]；（2）双眼病变；（3）患者对本研究知情同意，并获得医院伦理委员会批准；（4）血糖控制良好。排除准则：（1）既往有内眼手术史；（2）合并白内障、青光眼等其他眼科疾病；（3）已采取其他办法医治；（4）严重肝肾功能不齐全；（5）依从性差。根据患者住院顺序编号，采用奇偶数法分为观察组（n=60）与对照组（n=60），两组一般资料比较无显著差异（P＞0.05，表 1）。

1.2 治疗方法 入组后，患者均继续进行血糖控制，并根据患者情况予以降压、调脂治疗，加强饮食运动指导。对照组口服羟苯磺酸钙（上海朝晖药业有限公司，国药准字 H20030088）治疗，0.5 g/次，3 次/d。观察组在对照组基础上，增加利拉鲁肽（诺和诺德制药有限公司，国药准字J20110026）皮下注射治疗，初始剂量为0.6 mg/d；连用7 d后，若无明显胃肠道反应（恶心、腹痛等），则增加剂量至1.2 mg/d。两组疗程均为6个月。

1.3 观察指标 分别于治疗前后，行眼底荧光血管造影、视网膜电图和视网膜黄斑厚度（OCT）检查。眼底检查：散瞳后，行荧光血管造影，利用眼底照相系统（日本TOPCON）观察眼底情况，根据国际糖尿病视网膜病变诊断标准进行临床分期[3]。OCT检查：应用OCT仪（德国海德堡Spectralis）扫描获取清晰图像后，由系统自带软件分析，取黄斑区直径≤1 mm中心区的平均厚度为黄斑区视网膜厚度。

分别于治疗前后，采集患者空腹肘静脉血，检测糖化血红蛋白水平，检测血清C肽、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、胰岛素样生长因子-1(IGF-1）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）水平，其中C肽检测采用ELISA法，IGF-1、VEGF检测采用双抗体夹心法进行，严格按试剂盒说明书进行；hs-CRP检测采用特定蛋白分析仪进行。

1.4 统计学方法 应用SPSS20.0统计软件分析，计量资料以±s表示，组间比较采用成组t检验；计数资料用频数和百分率表示，采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后糖化血红蛋白比较 治疗后，观察组糖化血红蛋白水平为（7.32±1.38）%，对照组为（7.54±1.59）%，两组比较无显著差异（P＞ 0.05）。

2.2 两组治疗前后NPDR临床分期比较 治疗后，对照组临床分期呈加重趋势（Z=10.001，P＜0.05），而观察组治疗前后临床分期无明显改变（Z=1.590，P＞0.05）。 见表 2。

表2 两组治疗前后临床分期变化（n=60）

2.3 两组治疗前后黄斑区视网膜厚度变化 治疗后，对照组黄斑区视网膜厚度无显著改变（P＞0.05），而观察组明显变薄（P＜0.05），且明显小于对照组（P＜ 0.05）。 见表 3。

表3 两组治疗前后黄斑区视网膜厚度变化（n=60）

2.4 两组治疗前后的血清hs-CRP、C肽、IGF-1和VEGF水平变化 与治疗前比较，治疗后两组血清C肽水平明显增高，VEGF、IGF-1水平均显著下降（P＜0.05），且观察组的变化幅度大于对照组（P＜0.05）。见表4。

3 讨论

DR基本病理改变为微血管细胞受损，引起微血管扩张、微血管瘤、微动脉渗漏、视网膜缺血缺氧、纤维血管增生等一系列改变，最终导致视网膜整体功能损伤[4]。研究表明，羟苯磺酸钙具有保护血管的作用[5]，其可改变微血管管壁生理功能，降低血管活性物质，不仅可延缓血管通透性增高，还可促进基底物胶原合成，维持视网膜屏障功能稳定性，抑制血小板凝聚，增强红细胞柔韧性，抑制血栓形成，保障视网膜血液循环，调节视网膜嘌呤腺苷三磷酸水平，减轻氧化应激，并可抑制VEGF合成，下调人体醛糖还原酶活性，减少视网膜白细胞和血管内皮的黏附，从而发挥保护血管的作用。

表4 两组治疗前后血清C肽、IGF-1和VEGF水平变化（n=60）

GLP-1类似物可调控胰岛素表达，且不会引起低血糖，在产生生物效应后，易被降解，不会持续存留体内。与二甲双胍相比，GLP-1类似物可提高降糖效果，使外周血甘油三酯、低密度脂蛋白等水平降低，并可有效控制血压[6]。研究发现，GLP-1类似物不仅能够调控视网膜小胶质细胞活化，扼制炎症反应，进而保护视网膜屏障，还可降低视网膜VEGF等表达，使血管通透性下降，从而减少渗漏[7]。此外，GLP-1类似物促进胰岛素原合成、分泌，使得血清中由胰岛素原分裂所产生的C肽含量增加；而C肽对Na+/K+-ATP酶活性有增强作用，进而调节视网膜微血管血流量，从而改善视网膜血供。C肽还对核因子活性有调节作用，进而减轻炎症反应、氧化应激，减轻血管内皮细胞损伤，抑制血管形成，改善由血管堵塞而致的视网膜缺血缺氧症状。

本研究结果显示，对照组治疗后临床分期明显加重，而观察组治疗后临床分期无明显改变，且治疗后观察组黄斑区视网膜厚度小于对照组，表示利拉鲁肽联合羟苯磺酸钙治疗，能够有效延缓NPDR病情发展，与相关报道一致[8]。研究认为，胞外谷氨酸堆积是引起DR患者眼底神经功能病变的重要机制，而GLP-1类似物能够有效抑制胞外谷氨酸堆积，从而发挥神经保护作用[9]。IGF-1是一种多功能细胞增殖调控因子，具有类似生长激素的作用。研究显示，IGF-1在DR患者血清中显著增高，提示IGF-1可能参与了DR发生、发展[10]。本研究结果发现，治疗后两组血清C肽水平明显增高，VEGF、IGF-1水平均显著下降（P<0.05），且观察组的变化幅度大于对照组（P<0.05），表明联合利拉鲁肽治疗，可有效减轻炎性损害，抑制血管增生，这可能是其发挥治疗作用的机制。

总之，利拉鲁肽联合羟苯磺酸钙治疗NPDR能有效延缓患者病情恶化，对改善预后有积极意义，减轻炎性损害，抑制血管增生可能是其作用的机制。