王 慧 姜 茜

RET蛋白是由RET原癌基因编码的一种跨膜蛋白，属于酪氨酸激酶受体，RET蛋白在肠神经系统发育过程中发挥重要作用。胚胎发育时期多种因素共同作用导致肠神经嵴细胞在肠道中的迁移、增殖和分化发生异常，致使远端肠道神经节细胞缺如，导致HSCR的发生。本文就RET基因的结构、功能及其调控网络的异常表达对HSCR的影响等近期研究进展进行综述。

一、RET原癌基因

1.RET的分子的结构：RET原癌基因位于10号染色体长臂,全长60000,由21个外显子组成,编码一种含有1114个氨基酸的酪氨酸激酶受体超家族蛋白[1，2]。RET蛋白包含3个结构域：细胞外配体结合结构域(extracellular regions)、跨膜结构域(transmembrane domain, TMD)以及细胞内的酪氨酸激酶(tyrosine kinase, TK) 结构域(图1)。不同结构域内的碱基突变导致的HSCR的机制有所不同(表1)。RET基因的3′-端的可变剪接形成3种转录本，分别被命名为RET51、RET43和RET9[3]。其中RET51和RET9为主要形式，在各物种间高度保守。RET51和 RET9 相关的信号复合物并不完全相同，表明不同RET亚型介导的生理功能也不尽相同。

图1 RET基因的结构示意图及突变位置

2.RET蛋白的表达和激活:RET原癌基因编码跨膜酪氨酸激酶受体，在人体大部分组织中均有表达，RET蛋白与相应配体如GDNF(glial cell line-derived neurotrophic factor)等结合，促进受体二聚化，激活下游信号通路，进而刺激细胞增殖、分化和迁移。相关功能研究显示，RET蛋白的磷酸化及其受体-配体复合物的形成是RET信号通路转导中的重要步骤。RET蛋白的磷酸化即其活化形式，发挥生物学功能。人体内有4种配体可诱导其活化，分别是GDNF、artemin(ARTN)、persephin(PSPN)和 neurturin (NRTN)，统称为GDNF配体家族(GDNF family ligands, GFLs)[4]。

二、先天性巨结肠

肠神经嵴细胞在胎儿期5～12周时由神经嵴细胞(neural crest cell，NCC)移行种植于整个肠道。……