刘 琳，李 岩

(中国医科大学附属盛京医院消化内科，沈阳 110004)

四君子汤主要由人参、白术、茯苓和甘草四味中草药组成[1]。人参性甘，为君药，具有补脾养胃、生津益气之效；白术甘苦性温，为臣药，可助君药燥湿健脾、益气助运；茯苓甘淡性平，为佐药，具有渗湿健脾的功效；甘草甘淡，为使药，可用于调和药材，和中益气[2]。四味中草药均为平和之品，相辅相成，不偏不盛，补而不峻，全方配伍共奏健脾养胃、益气补中之效。四君子汤主治脾胃气虚证，现临床多用于治疗慢性胃炎、胃溃疡、功能性消化不良、慢性腹泻、溃疡性结肠炎等胃肠道疾病，且取得了良好的治疗效果。关于四君子汤的药理研究最早可追溯于20世纪70年代，研究者发现四君子汤在调节胃肠道运动、改善营养物质消化吸收等方面有很好的调节作用，可在不同程度上改善脾胃气虚患者胃肠功能紊乱[3]。近几年来，国内外对该方的药理作用给予了广泛关注，阐明了许多新药理作用，其中四君子汤在胃肠道中的药理作用受到高度重视。现就四君子汤对胃肠道药理作用的研究进展予以综述。

1 促进营养物质吸收

脾主运化、统血、升清、输布水谷精微，是人体摄取营养物质的主要器官[4]。脾胃气虚会导致消化迟缓、运化失调，并可出现营养障碍。刘佳等[5]研究发现，经利血平建立的脾胃气虚型大鼠体重及尿D-木糖排泄率下降，葡萄糖吸收量降低，且伴葡萄糖转运蛋白2及信使RNA表达减少。经四君子汤治疗后，四君子汤组大鼠的葡萄糖转运蛋白2及信使RNA表达增加，葡萄糖吸收量提高，且指标恢复优于自然恢复组[5]。这说明四君子汤具有改善蛋白质翻译表达的功能，它通过促进小肠上皮细胞微绒毛生长，顶端浆膜内葡萄糖转运蛋白2水平增加，以促进葡萄糖吸收，从而达到改善胃肠道营养物质吸收能力的目的。黄丽花等[6]研究也证实，四君子汤可通过修复肠黏膜来增加小肠对葡萄糖的吸收，且其与脾虚大鼠肠道葡萄糖的吸收具有量效关系。

2 调节物质能量代谢

糖是机体的一种重要能量来源，人体所需能量的50%～70%来自糖。在糖酵解代谢途径中，糖原磷酸化酶催化糖原分解，腺苷三磷酸生成环腺苷酸,环腺苷酸与蛋白激酶A调节亚基结合，激活磷酸化酶激酶，促使糖原磷酸化酶磷酸化，进而分解糖原产生葡萄糖并产生能量。同时环腺苷酸与蛋白激酶A调节亚基结合，催化亚基释放后转位至细胞核内使环腺苷酸反应原件结合蛋白磷酸化，影响它的转录活性，从而影响特定基因转录[7-8]。研究表明，与脾气虚证模型组的大鼠相比，四君子汤组大鼠胃组织中的环腺苷酸、蛋白激酶A、磷酸化酶激酶、糖原磷酸化酶及环腺苷酸反应原件结合蛋白的信使RNA和蛋白表达增加，腺苷三磷酸生成增加[9]。因此推断，四君子汤可通过激活胃环腺苷酸-蛋白激酶A信号转导通路，影响目的基因转录，加速糖原酵解，从而产生能量。但四君子汤具体作用于哪个靶点基因，是否只作用于环腺苷酸-蛋白激酶A单一通路，目前尚不明确，仍需进一步研究探。

琥珀酸脱氢酶是三羧酸循环的关键酶，也是反映线粒体功能的标准酶，其活性强弱不仅反映了三羧酸循环运行程度，还间接反映了细胞有氧氧化糖代谢水平。成映霞等[10]研究发现，与正常对照组相比，脾气虚模型组大鼠小肠组织的琥珀酸脱氢酶活性显著降低，而四君子汤可提高大鼠小肠组织的琥珀酸脱氢酶活性，且与剂量呈正相关。

糖原分解产生葡萄糖，葡萄糖经柠檬酸循环或其他代谢途径进行脱氢反应，产生成对氢原子以还原当量还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或还原型黄素腺嘌呤二核苷酸形式存在，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或还原型黄素腺嘌呤二核苷酸于线粒体中经氧化呼吸链彻底氧化，生成水和腺苷三磷酸。细胞色素氧化酶是线粒体呼吸链氧化磷酸化过程中的关键酶，刘友章等[11]研究发现，四君子汤可通过修复线粒体中损伤的线粒体基因使细胞色素氧化酶亚基基因序列恢复正常，细胞色素含量增加，细胞色素氧化酶水平升高，从而促进细胞能量代谢。

3 调节胃肠运动

食物的消化是通过消化道肌肉的收缩和舒张，将食物磨碎，并使之与消化液充分混合，同时将食物不断向消化道远端推送来实现的。因此，胃肠动力对维持人体正常的消化功能起重要作用[12]。

四君子汤治疗脾胃气虚证患者的胃肠功能紊乱与其对胃肠运动的双向调整作用有关[13]。巫燕莉和李燕舞[14]通过比较四君子汤单味药对离体肠管运动的影响发现，党参对家兔自发活动起抑制作用，不仅能拮抗乙酰胆碱，还能拮抗氯化钡及肾上腺素，而白术与党参的作用相似；茯苓仅有拮抗肾上腺素的作用；炙甘草虽有较强的拮抗乙酰胆碱、氯化钡的作用，但对肾上腺素无作用。所以当肠管处于不同状态时，四君子汤可表现出不同的作用，通过双向调整使肠管运动正常化。

当平滑肌受到电刺激时，细胞外的钙离子向胞内移动，促使胞内钙离子水平升高。增加的钙离子与钙调蛋白结合形成复合物，促使肌球蛋白轻链激酶激活，肌球蛋白轻链磷酸化，从而使肌球蛋白与肌动蛋白发生相对滑动，平滑肌产生收缩[15]。钟子勋等[16]从胃肠平滑肌分子生物学角度研究四君子汤的作用机制发现，使用四君子汤干预后，脾虚证模型大鼠的胃排空能力增强，但胃窦平滑肌钙调蛋白、肌球蛋白轻链激酶表达量和腺苷三磷酸酶活性下降。故推测，四君子汤可能通过调节钙调蛋白-肌球蛋白轻链激酶信号通路舒缓胃平滑肌高张力而间接促进胃肠动力。

修宗昌等[17]运用放射免疫法、硝酸还原酶法、分光光度法对脾虚证小肠运动异常的细胞信号转导机制进行研究发现，与正常组和四君子汤组相比，脾虚证模型组大鼠十二指肠、空肠、回肠平滑肌中的血管活性肽、一氧化氮水平和一氧化氮合酶活性明显降低，肠道平滑肌张力明显升高，而四君子汤组与正常组之间的差异无统计学意义。这表明，脾虚证与小肠平滑肌的血管活性肽/一氧化氮信号通路有密切联系，该信号通路变化可能导致脾虚证小肠运动异常，而四君子汤可通过调节平滑肌血管活性肽/一氧化氮信号通路调节胃肠运动。

4 调节胃肠激素

胃肠激素是一类由胃肠道黏膜内分泌细胞分泌，胃肠壁神经末梢释放的活性物质，因其属于肽类物质，故也称为胃肠肽[18]。胃肠激素包括促胃液素、缩胆囊素、促胰液素、胃动素和抑胃肽等，它们对胃肠道运动及消化吸收起重要作用。

胃泌素又称促胃液素，由胃窦及十二指肠的G细胞分泌，具有刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，增加胃肠道运动，延缓胃排空的功能。同时，它还能促进胃及上部肠道黏膜细胞的分裂增殖[19]。胃酸大量分泌可使胃壁受胃酸侵蚀，黏膜充血，胃消化功能下降；十二指肠和空肠的胃泌素水平降低，导致黏膜细胞增殖能力降低，黏膜绒毛变短，消化吸收能力下降。而四君子汤对胃肠道胃窦局部胃泌素水平具有调节作用，并能间接减少胃酸、胃蛋白酶的分泌，对消化道起保护作用[20]。

胃动素是一种由22个氨基酸组成的多肽，其能引起胃强烈收缩和小肠分节运动，在消化间期移行性复合运动Ⅲ期中起重要作用[21]。有学者通过酶联免疫吸附法观测胃动素水平发现，脾气虚组、四君子汤组的血清胃动素平均水平均低于空白组，而四君子组高于脾气虚组[22]。孙晓芬等[23]研究也证实，四君子汤能升高脾虚大鼠血清中的缩胆囊素及生长抑素水平，降低胃组织中的缩胆囊素及生长抑素水平，同时使血清及胃组织中的胃泌素水平升高。

Ghrelin是一种由28个氨基酸组成的内源性肽类物质，具有调节胃肠动力，控制胃酸分泌和保护胃黏膜的作用[24]。吕林等[25]通过耗气破气加饥饱失常法加疲倦法构造脾虚证大鼠模型，并采用双抗体两步夹心酶联免疫吸附法测定血清Ghrelin水平。结果发现与正常组相比，模型组大鼠的血清Ghrelin水平明显降低；而与模型组相比，四君子组与莫沙比利组大鼠的血清Ghrelin水平显著升高，表明四君子汤可通过提高Ghrelin水平改善脾虚证症状。

5 促进黏膜损伤修复

胃肠黏膜损伤是临床常见的病理改变，也是多种胃肠道疾病发病的病理基础。其中，胃黏膜更新与修复能力下降，黏膜屏障防御能力降低，黏膜血流量减少是导致胃肠黏膜损伤的主要病理基础，而上皮细胞迁移在胃肠黏膜损伤中起重要作用[26]。多胺是细胞迁移的必需物质，钙离子是多胺调控通路下游重要的第二信使，是细胞增殖、迁移的关键枢纽[27]。多胺通过提高电压门控钾通道蛋白的表达，增加钾离子外流，使细胞膜超极化，增加钙离子内流驱动力促进钙离子内流，提高细胞内游离钙水平。RhoA活性主要受细胞内钙离子调控，活化的Rho可促进肌球蛋白轻链磷酸化，诱导肌动蛋白聚合，促进应力纤维形成和细胞迁移[28-29]。

涂小华等[30]研究表明，四君子汤可促进钾通道信使RNA及蛋白表达，提高细胞膜超极化水平，促进细胞迁移。他们进一步研究[31]发现，与含钙培养正常组相比，无钙培养正常组的细胞迁移数明显减少；而与无钙培养正常组相比，无钙培养四君子汤组的细胞迁移数明显增加，但低于有钙培养正常组。虽然四君子汤可改善无钙培养所致的细胞迁移抑制，但不能恢复至有钙培养的正常水平。这提示，四君子汤可通过促进钙离子内流和提高钙离子释放两种途径提高细胞内钙离子水平，且以促进钙离子内流为主而促进细胞迁移。

6 改善肠道黏膜免疫

消化道通过食物为机体提供营养和能量，同时它也是病原微生物进入机体的主要通道。肠道黏膜上皮和黏膜相关性淋巴组织组成了机体肠黏膜免疫系统，是机体对抗病原的重要物理屏障和免疫屏障，也是机体免疫系统的重要组成部分[32]。IgA主要由消化道黏膜固有层的浆细胞合成分泌，是黏膜局部免疫的最重要因素，具有阻止病原体黏附、免疫排除、中和毒素及病原体的作用。黄子慧等[33]研究发现，四君子汤可以通过促进仔猪肠道IgA信使RNA的表达，增加分泌型IgA的合成分泌，提高仔猪机体的免疫应答能力。张博等[34]研究发现，脾胃气虚证大鼠肠黏膜分泌型IgA水平下降，肠组织中的CD3细胞、CD8细胞减少。且与自然恢复组相比，四君子汤组大鼠肠黏膜的分泌型IgA分泌明显增加，CD3细胞、CD8细胞增多[34]。这表明，肠道黏膜局部免疫功能紊乱可能是脾胃气虚证的重要病理生理学基础，而四君子汤可通过调节肠黏膜局部免疫功能治疗脾胃气虚证。

7 调整肠道微生态菌群

人类的肠道寄居着数以万亿个细菌，它们形成了复杂的微生态菌群，对机体的肠道屏障、黏膜分泌功能、免疫功能、营养物质吸收代谢等起重要作用[37-39]。肠道细菌主要包括类杆菌、肠杆菌、双歧杆菌及幽杆菌等[40]，其中研究者常用双歧杆菌/大肠杆菌来反映肠道细菌的定植力，也用来评价肠道菌群的平衡状态。吴秀等[41]研究发现，脾虚会导致小鼠肠道菌群失调，双歧杆菌、乳酸杆菌、脆弱拟杆菌及大肠杆菌数量明显增多，细菌定植力下降。而经四君子汤多糖治疗后，其细菌数量呈下降趋势，细菌定植力趋于恢复正常，且高剂量作用更明显。鞠宝玲等[42]利用克林霉素建立肠道菌群失调模型小鼠发现，四君子汤可增加肠道双歧杆菌及乳酸杆菌菌落数量，使肠球菌显著减少，且不提高肠杆菌菌量。孟良艳等[43]通过16SrDNA测序法研究四君子汤对大鼠肠道菌群多样性的影响发现，经利血平造模的脾虚大鼠肠道菌群减少，菌群多样性发生改变，其中肠道中的拟杆菌属比例增加，乳杆菌属的比例减少。经四君子汤治疗后，肠道菌群多样性恢复，且菌群数较造模前增加。以上研究表明，四君子汤可调节肠道菌群，其对肠道菌群的作用可能是治疗脾虚证的机制之一。

8 小 结

胃肠道疾病(功能性消化不良、消化性溃疡、慢性胃炎等)存在易长期、反复发作的特点。目前，西药治疗胃肠道疾病多应用胃肠动力药及抑酸剂，但其治疗效果有限，停药后易复发。因此，亟需探索新的、更为有效的治疗方案。四君子汤在肠道营养物质吸收、能量代谢、胃肠运动、胃肠激素分泌、黏膜损伤修复、黏膜免疫、肠道菌群等方面均有调节作用，这些药理作用将为临床应用四君子汤治疗胃肠道相关疾病提供理论基础及新诊疗思路。