李鑫宝，姬忠贺，林育林，李 雁

(首都医科大学附属北京世纪坛医院腹膜肿瘤外科 北京市肿瘤深部热疗和全身热疗技术培训基地 首都医科大学肿瘤学系，北京 100038)

腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma peritonei,PMP)是一种以黏液性肿瘤细胞产生的黏液在腹腔内集聚、再分布为特征的恶性肿瘤临床综合征，典型临床表现为黏液性腹水、持续性腹胀、进行性肠梗阻、腹膜种植、腹腔脏器粘连、网膜及卵巢受累[1-3]。该病最先由Rokitansky于1842年报道[4]，整体发病率为(1～2)/100万[1,5]，且有增高趋势[6]，但仍属于罕见病范畴。

PMP来源广泛，大部分源于破裂的阑尾黏液性肿瘤，少部分源于卵巢、结肠、脐尿管等脏器的原发性黏液性肿瘤。国际上，腹膜表面肿瘤国际联盟对PMP病理类型达成共识[3]，分为4类：无细胞性黏液；腹膜低级别黏液瘤或播散性腹膜黏液腺瘤病；腹膜高级别黏液癌或腹膜黏液腺癌病；腹膜高级别黏液癌伴印戒细胞或腹膜黏液腺癌伴印戒细胞。现就PMP的国内外治疗现状及研究进展予以综述。

1 PMP进展过程

PMP主要源于阑尾黏液性肿瘤。肿瘤细胞持续产生黏液，肿瘤组织阻塞阑尾腔，腔内黏液持续积聚，压力持续增高，导致阑尾壁穿孔或破裂；伴或不伴有肿瘤细胞的黏液突然释放或缓慢漏出到腹盆腔内；此后，腹腔内游离或种植于腹膜上的肿瘤细胞持续增殖并产生黏液性腹腔积液，形成PMP。

腹腔内黏液沿液体流动路径(主要为右侧结肠旁沟)，到达重吸收的主要部位(右侧膈肌、网膜腹膜)，经腹膜淋巴孔、腹膜下小淋巴管、胸导管进入血液循环；此过程中液体被重吸收，黏液性肿瘤细胞积聚在重吸收部位，被腹膜淋巴孔捕获，形成大量肿瘤组织；这就是“再分布现象”。另外，重力作用促进了黏液性肿瘤细胞及黏液在盆腔内堆积[1,6],见图1。

终末阶段，大量肿瘤组织及黏液充满整个腹盆腔，导致胃肠道蠕动受限、癌性粘连，出现肠梗阻症状，不能进食或排泄，营养消化，最终死于恶病质。

PMP作为惰性、慢性进展性疾病，中位生存时间为5.9～6.3年，长期生存最高可达20年。但随着疾病的进展、治疗后多次复发，需重复减瘤术缓解肠梗阻症状，无进展生存期较短，中位无进展生存期为2.5年，5年、10年生存率分别仅为53%～75%、10%～32%[1,7]。

2 PMP治疗现状

2.1国内治疗现状 目前国内对PMP认识不足，具体表现在以下几点。①临床误诊现象常见：PMP的黏液性腹腔积液常被误诊为肝硬化腹水、卵巢肿瘤、结核性腹膜炎、腹腔转移癌等[8-10]；②治疗时机延误：很多患者阑尾切除术后病理诊断为阑尾黏液性肿瘤，尤其是T4期肿瘤、T3期黏液腺癌或阑尾源性PMP，存在腹膜种植转移高危因素、已形成PMP，未采取专业化细胞减灭术(cytoreductive surgery,CRS)+腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)积极干预，错过最佳治疗时机；③临床漏诊：卵巢黏液性肿瘤未按照临床常规和指南切除阑尾，可能漏诊阑尾源性PMP。

国内对PMP研究较匮乏。近10年(2009—2018年)国内发表的主要临床研究11篇[9,11-20]，主要特点：①多数研究样本量较小，7～92例；②均为单中心研究；③4篇[11-13,19](36.4%)为非随机对照研究，7篇[9,14-18,20](63.6%)为观察性研究；④随访时间较短，无长期生存分析；⑤仅3篇[14-15,17](27.3%)进行生存预后分析，筛选独立预后因素，指导临床治疗。综上所述，目前国内缺乏大样本量、多中心、随机对照等系统性研究。

国内对PMP治疗不规范，在外科治疗方面主要采取减瘤术，切除大部分肿瘤，以缓解腹胀、呼吸困难、营养障碍等症状，甚至只采取活检术，明确病理诊断；辅助治疗方面，主要采取全身化疗、腹腔化疗等。随着CRS+HIPEC为主的整合治疗技术体系建立，CRS+HIPEC中国专家共识的制订[21]、临床推广，逐渐被国内各肿瘤诊疗中心接受，但规范性较差：①未完全CRS，不能有效阻断肿瘤进展；②HIPEC灌注时机、化疗药物、剂量选择、温度控制、灌注时间、灌注方式、灌注次数等尚未程序化，未认识到HIPEC是综合诊疗技术的有机部分，而非象征性补充。

郗颂文[19]报道，减瘤术组、减瘤术+HIPEC组5年生存率分别为23.81%、85.71%(P<0.05)，认为HIPEC可显著延长患者生存期。周海涛等[11]报道，CRS组、减瘤术组5年生存率分别为70.0%、21.7%(P=0.015)，CRS可提高患者生存率。此为目前国内PMP治疗效果最佳的研究报道。

A.阑尾肿瘤，肿瘤局限于阑尾腔内；B.阑尾腔阻塞、黏液积聚，圆框内插图为阑尾囊肿实景图；C.阑尾壁穿孔或破裂，圆框内插图显示阑尾穿孔，黏液释放；D.再分布现象，黏液沿两侧结肠旁沟再分布播散至整个腹盆腔

图1阑尾黏液性肿瘤形成PMP过程示意图

2.2国际治疗现状 早期有文献报道PMP采取保守治疗[22]、黏液溶解药物[23]、光疗[24]、系统化疗、放疗等措施[25]，临床疗效均较差。

Spratt等[26]首次采用CRS+HIPEC治疗PMP患者1例，术后未出现严重不良事件，术后8个月无进展生存，提示区域性综合治疗策略有效且安全性较好，为PMP治疗提供了新思路。Sugarbaker[27]对接受CRS+HIPEC的PMP患者进行回顾性分析，认为CRS+HIPEC是PMP的最佳治疗方案。2008年，国际上各主要腹膜癌诊疗中心[28]就CRS+HIPEC治疗PMP达成专家共识。2012年，Chua等[29]详细分析国际上多中心2 298例PMP患者治疗数据，显示规范性CRS+HIPEC可使总生存期达到196个月(16.3年)，无进展生存期达到98个月(8.2年)，10年、15年生存率分别为63%、59%。由于这些突出的临床疗效，2014年腹膜表面肿瘤国际联盟在荷兰召开第九届国际腹膜癌大会，正式推荐CRS+HIPEC作为PMP的标准治疗[30]。

近10年(2009—2018年)，各国腹膜癌诊疗中心已广泛采用规范性CRS+HIPEC治疗PMP，并逐步开展临床研究[2,29,31-45]，多为单中心或多中心大样本量病例分析，仍缺乏随机对照研究。

2.3国内外治疗对比 对比国内国际研究可发现我国CRS+HIPEC治疗PMP的水平与国际最佳水平仍存在不小差距，见图2，突出表现在以下几点。①临床病期较晚：大多数PMP的腹膜癌指数(peritoneal cancer index,PCI)[46]在30分以上，而国际上中位PCI为19～24分[2,31-32,40-41]，PCI>30者约13%[29]；②细胞减灭程度(completeness of cytore-duction,CC)[27]0～1切除率较低：大多数行减瘤术，而国际上CC0～1可达66%～95%[2,29,31,35,39-41]；③HIPEC技术方案不统一：HIPEC灌注时机、化疗药物、温度控制、灌注时间、灌注方式、灌注次数等尚未程序化。

鉴于这些问题还需做出以下努力。①PMP自然病程早期诊断、接受治疗：大量研究表明[29,32,41-44]，PCI是PMP患者总生存期、无进展生存期以及严重不良事件的独立预后因素，故应提高对PMP的认识，尤其是肿瘤科医师，能够在PMP自然病程早期鉴别诊断，并采取规范性CRS+HIPEC，患者不仅延长生存期，而且减少围术期严重不良事件发生的可能性；②规范CRS：研究表明CC是PMP患者总生存期、无进展生存期的另一个独立因素[29,31,37, 41-44]，故应规范CRS，尽可能达到完全CRS,即CC0～1；③规范HIPEC[47-48]，即选择PMP敏感性药物、腹腔高浓度而全身不良反应小(丝裂霉素C、紫杉醇、顺铂等)、腹腔内温度43 ℃、持续60 min、CRS后立即行术中HIPEC、循环灌注以均匀分布药物等，并程序化，保证热疗与化疗，以及与完全CRS的协同作用最大化。

CRS:细胞减灭术；HIPEC:腹腔热灌注化疗；OS:总生存期；CDDP:顺铂；MMC:丝裂霉素C；5-FU:5-氟尿嘧啶；TXT:多西他赛；PCI:腹膜癌指数；CC:细胞减灭程度；MTD:最大程度减瘤术；DPAM:播散性腹膜黏液腺瘤病；PMCA:腹膜黏液腺癌病

图22009—2018年国内外关于PMP主要临床研究结果

3 标准治疗

从病理学上讲，腹膜黏液腺癌病、腹膜黏液腺癌

伴印戒细胞应立即行规范性CRS+HIPEC；而低级别PMP(无细胞性黏液、播散性腹膜黏液腺瘤病)应如何治疗仍存在争议。大量研究发现[44,49-52]，无细胞性黏液PMP患者4年腹膜复发率为1.8%；阑尾浆膜面肿瘤细胞侵犯的PMP者4年腹膜复发率高达26.5%；这些情况下需行抢救性CRS+HIPEC，以避免肿瘤细胞腹膜播散加重。根据大样本病理资料系统分析，国际上已达成共识，低级别PMP(无细胞性黏液、播散性腹膜黏液腺瘤病)、高级别PMP(腹膜黏液腺癌病、腹膜黏液腺癌伴印戒细胞)均需行规范性CRS+HIPEC治疗。

3.1理论基础 CRS+HIPEC体现了以手术为主的综合治疗优势，整合了手术切除、区域化疗、热疗、大容量液体灌洗的协同作用，通过手术彻底清除肉眼可见的肿瘤组织，HIPEC的热化疗协同作用清除残余微转移灶[53]和游离癌细胞[21,47-48,54-55]。

按照肿瘤治疗学的原则，CRS+HIPEC的主要理论依据包括以下几点。①手术切除：CRS通过腹膜切除联合腹盆腔脏器，切除肉眼可见的肿瘤组织，最大限度地降低肿瘤负荷。②HIPEC药代动力学优势：腹膜间皮细胞层、基膜、细胞外基质网格结构、血管内皮等形成“腹膜-血浆屏障”，腹腔灌注化疗药物浓度可达到同一时间血浆药物浓度的20～1 000倍，增强了药物对腹膜癌细胞的直接杀伤作用，又减轻了全身不良反应。③HIPEC热疗效应：在组织水平使癌组织内微血管阻塞，引起肿瘤组织缺血性坏死；在细胞水平，破坏细胞自稳机制，激活溶酶体、破坏胞质和胞核，干扰能量代谢；在分子水平使癌细胞膜蛋白变性，干扰蛋白质、DNA合成。④协同作用：热疗与化疗协同抗肿瘤在43 ℃时明显增强；化疗药物的渗透深度可达5 mm，而且热疗可提高肿瘤细胞对某些抗癌药物的反应率。⑤液体冲洗：大剂量液体持续循环灌注，对腹腔内游离癌细胞和微转移灶起到机械冲刷作用，并将热量与药物均匀分布于整个腹盆腔。

3.2临床疗效 近10年(2009—2018年)国际主要临床研究中[2,29,31-45]，行规范性CRS+HIPEC，中位总生存期可达100～196个月，中位无进展生存期可达40～110个月，5年生存率可达73%～94%，10年生存率可达36%～85%，3、5、10年无进展生存率分别为51%～87%、38%～80%、61%～70%。其中，Chua等[29]进行的国际多中心大样本研究，中位总生存期为196个月，中位无进展生存期为98个月，5年、10年生存率分别为74%、63%，是目前国际上最理想、最有代表性的临床疗效。首都医科大学附属北京世纪坛医院腹膜肿瘤外科前期研究[56]，182例接受CRS+HIPEC治疗PMP患者，中位总生存期65个月，5年生存率为50%。可见，CRS+HIPEC可以显著延长PMP患者总生存期、无进展生存期，既能延长PMP患者生存期、改善患者症状及生活质量，又能减少患者反复手术次数、经济压力。

3.3安全性 为达到完全CRS，常需行多部位、多脏器、多区域腹膜联合切除，多处淋巴结清扫，术后腹盆腔脏器复杂重建[57]；手术时间较长，平均约10 h；HIPEC可在一定程度上抑制胃肠道吻合口的愈合[58]；上述因素增加了CRS+HIPEC不良事件发生率及死亡率[59]。综合近10年国际主要临床研究，严重不良事件发生率为7%～53%，再手术率4%～18%，围术期死亡率0%～4%，主要严重不良事件为败血症、肺部感染、胸腔积液、气胸、胃肠瘘、胰瘘、胆瘘、肠梗阻、腹腔脓肿、腹腔出血、泌尿系瘘、切口感染、骨髓抑制、静脉血栓栓塞症、心肌梗死等[2,29,31-45]。随着学习曲线发展，手术技术、围术期管理水平提高，围术期严重不良事件发生率、死亡率将进一步降低，而且应认识到未接受该综合治疗的PMP患者预后更差。

3.4学习曲线 CRS操作难度大、技术要求水平高；HIPEC要求精准控制温度(≤0.5 ℃)、流量(≤±5%)及灌注时间；手术时间长，血流动力学管理及麻醉管理要求高；围术期多脏器功能维护难度大；这些导致CRS+HIPEC治疗PMP的学习曲线较长。

Kusamura等[60]研究发现，肿瘤中心完成中位100(78～284)例、肿瘤外科医师完成中位96(86～284)例CRS+HIPEC才能达到技术稳定。同样，Andreasson等[61]研究提示，需完成220±10例CRS+HIPEC才能实现技术稳定，患者CC0～1率显著提高(P=0.000 2)，术中出血量显著降低(P<0.000 1)，术后再手术率降低(P=0.020)，总生存期显著改善(P=0.020)。提示PMP患者在有经验的腹膜癌诊疗中心接受CRS+HIPEC治疗生存明显获益，围术期严重不良事件发生可能性较小；腹膜癌专科医师应在专业腹膜癌诊疗中心进行严格的技术训练，达到技术稳定，使PMP患者生存获益。

4 小 结

随着国际肿瘤学界逐渐开展CRS+HIPEC治疗PMP的临床研究，已积累了一些循证医学证据，表明CRS+HIPEC可延长PMP患者的总生存期、无进展生存期，最佳总生存期达196个月(约19年)，最佳无进展生存期达98个月(约8年)，10年、15年生存率分别达到63%、59%[29]，临床疗效显著，推荐规范性CRS+HIPEC作为PMP的标准治疗。综合目前临床研究，仍需随机对照研究、Meta分析等高级别循证医学证据证实，并进一步完善该综合诊疗技术。

规范性CRS+HIPEC综合诊疗技术作为PMP的有效治疗措施，国内只有少数肿瘤中心开展，且规范性较差，因此亟需临床推广，并在肿瘤学界形成治疗指南，以改善目前国内PMP治疗现状。首都医科大学附属北京世纪坛医院腹膜肿瘤外科长期致力于以CRS+HIPEC为主的腹膜癌综合诊疗技术，进行了大量的基础[62]、转化[63]、临床研究[64]，有近千例的治疗经验，并形成了术后高肌红蛋白血症[65]、胃肠道瘘[66]、静脉血栓栓塞症[67]等严重不良事件预防与治疗技术体系；牵头制订了我国首个治疗腹膜表面肿瘤的专家共识[21]，并被评为北京市目前唯一的肿瘤深部热疗培训基地和国际合作中心，将在CRS+HIPEC治疗PMP方面开展更多全方位技术培训，以整体提高我国治疗PMP的疗效。