张明旭

摘 要：目的：针对别嘌村缓释片的制备以及释药机理进行总结和分析；方法：采用正交法来开展实验，优化处方，使用数学模型来进行释放曲线的拟合。结果：羟丙基甲基纤维素以及乳糖的用量会在很大程度上影响释药，而其在体外释药则也完全吻合于释放模型；结论：采用合理的工艺即可制备出质量符合使用要求的别嘌醇缓释片。

关键词：别嘌醇；羟丙基甲基纤维素（HPMC）；缓释片；释药机理

别嘌醇大多用于高尿酸血症，并且需要长期服用。尿酸生成过多的判定标准为每24小时中尿酸排出量是否超过0.8g。近年来，别嘌醇也被发现了一些全新的用于，例如可以治疗癫痫、可以保护缺血在关注损伤心机等等，同时也可以避免自由基导致的组织损伤等问题，现在已经得到了广泛的应用，其中国外市面上已经出现了规格为300mg的别嘌醇缓释胶囊，日服一次即可满足要求。而相比之下，国内仅有100mg规格的普通片剂，需要日服三次。本文采用HPMC作为骨材，结合其他辅料来确定释放度指标。结合不同时间点释放度来确定缓释处方制，制备了300mg片剂，日服一次即可满足需求。

1 仪器与试药

UP9100可见一紫外分光光度计（北京瑞利 分析仪器厂），T6328B型电光分析天平（上海精 科天平仪器厂），JAl003型电子天平（上海精科天 平仪器厂），TDP型单冲压片机（上海第一制药机 械厂），ZRD6喝型药物溶出仪（上海黄海制药机械 厂），片剂硬度计（上海黄海制药机械厂），电热鼓 风干燥箱（南京市长江电器仪器厂）。 别嘌醇（浙江海正药业），羟丙基甲基纤维素 （上海C0lorcon公司），聚乙烯吡咯烷酮（PVP （K30），美国ISP公司），乳糖（哈尔滨制药厂），其 余试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 缓释片分析方法的建立

（1）紫外吸收波长的选择

按处方比例分别称取主药与辅料适量，以 0.1 mol·L-1Hcl溶解并定容，在200-400啪波 长内进行紫外扫描。结果表明别嘌醇 0.1 md·L_1Hcl溶液在250 nm波长处有最大紫 外吸收，而辅料在此波长无吸收，故选择250姗 为检测波长。

（2）标准曲线的绘制

精密称取别嘌醇对照品，以0.1 mol·L.1Hcl 配成0.20 g·L.1的别嘌醇溶液，精密吸取上述溶 液1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5 mL，分别加入 50 mL容量瓶中，在250啪波长处 测定吸光度，以吸光度A对质量浓度ID（旭·L.1） 作线性回归，得标准曲线：A=0.055 9 JD一 0.018，，.=0.999 9（n=6）。

（3）溶液稳定性试验

精密称取别嘌醇原料药及处方中相应比例的 辅料适量，加入0.1 In01.L-1Ha制成一定浓度 的溶液，在37℃下放置24 h，在一定时间取样，经 O.8胂微孔滤膜滤过，测定吸光度。结果表明， 供试品溶液在24 h内稳定。

（4）回收率及精密度试验

本法在线性范围内高、中、低浓度的日内精密 度（RSD）分别为O.77%、0.40%、O.51%（n=3）；高、中、低浓度的日间精密度（RSD）分别为 0.65%、0.60%、0.35%（n=3）。高、中、低浓度 的回收率分别为：（99.54±3.39）%、（98.30± 1.74）%、（98.20±0.72）%（n=3）。

（5）释放度试验 取缓释片，采用溶出度测定法（见（中华人民 共和国药典）2005版二部附录xC）中的第一法， 以900 mL O.1 mol·L-1 HCl为释放介质，温度为 （37.O±0.5）℃，轉速为100 f·min～，依法操作， 在规定的时间分别取样，在250 nm波长处测定 吸光度，计算释放度。

2.2 制备工艺

取别嘌醇、HPMC、乳糖等材料过筛，之后按照处方量混匀之后重复3次过筛，之后采取适量浓度为100g/L的无水乙醇溶剂作为粘结剂，在60℃的环境下进行干燥，2小时候取出，之后加入硬脂酸镁混匀，制成缓释片，制备工艺为直径10mm、压力5-8kg。

2.3 含量的测定

含量测定上参照我国药典对于别嘌醇片剂含量测定方法来开展测定，使用紫外分光广度法来作为别嘌醇缓释片的测定方法。取药物20片，经过称量和研磨之后过筛，称取食粮细粉，加入称量瓶中，同时加入浓度为2/1000的氢氧化钠溶液20ml，震荡15分钟，稀释后摇匀，加水稀释后摇匀，称取续滤液，在量瓶中加入稀硫酸进行稀释，之后在250nm波长来进行测定，相关计算结果表明，药品质量符合我国药典所提出的质量要求。

2.4 处方的选择

（1）正交试验

本次正交试验选择3个因素、3个水平来开展试验，分别是HPMC和乳糖的用量以及无水乙醇溶液共读，结合正交表来确定具体处方，结合制备工艺来进行缓释片的制备，释放度的测定上则选取2h、6h和12h作为时间点。之后对释放度进行评分，将其与评分结果进行累加。评价指标包括3个，分别为药物在2h时间点的释放度、药物在6h时间点的释放度、以及药物在12h时间点的释放度。正交法实验结果表明，对药物释放度的影响上，HPMC用量最大，其次才是乳糖的用量和粘合剂的浓度，相比之下HPMC使用量以及乳糖的使用量产生的影响较为明显，而粘合剂浓度的影响并不显著。

（2）制片压力对释放的影响

按优化处方制粒后，分别压制硬度为5.0、6.0，8.0掩的缓释片。照"2.1.5，条方法进行释放度测定。结果表明制片压力在5-8kg内对别嗦醇释放速率无显著影响。

（3）制片工艺对释放的影响

按优化处方组成，分别采用干法直接压片和湿法制粒压片。照'`2.1.5"条方法进行释放度测定。结果表明直接干法压片较湿法制粒所得的骨架片的释药速率快。

2.5 释放机理的考察

以Higuchi模型、零级释放模型、一级释放模质量浓度为80g·L-1的PVP无水乙醇液制粒。但为使制得粒子强度适中，具有较好的流动性，选择10%PVP无水乙醇液制粒。以此条件制备缓释片，进行释放度试验，得L=5.71，与正交试验结果一致。

3 结束语

首先，对于HPMC的选择来说，别嘌醇药物具有较强的难溶性，同时药剂当中也有较高的药物含量，大约可接近90%，同时其在稀盐酸当中的溶解速度较低，药品主要经过溶蚀来释放，在骨架片当中，HPMC用量不断增加的同时，片剂的水化速度也越来越高，所以片剂表面产生的凝胶层也会越来越厚，进一步导致药物释放的减缓。

第二，在粘合剂的选择上，本次研究发现，不同浓度的无水乙醇溶液作为粘合剂的情况下，别嘌醇缓释片释药性不会受到影响，但是如果使用50g/L、80g/L的无水乙醇溶液，其制备后所获得的药物具有较强的分散性，多粉末，成品不均匀，同时释药性较差，而使用了100g/L的无水乙醇液后，可以保证粒度均匀分布，并且具有良好的流动性，释放曲线较为完整，所以是一种理想的粘合剂。

第三，关于制备工艺的选择问题，相关研究可以证明，在压力能保证骨架片完整的情况下，其压制压力并不会对释药速度产生影响，实验结果也验证了这个结论。除此之外，片剂的制备工艺以及具体的直径规格，都会对其释药性造成一定的影响，所以为了可以让缓释效果得到保证，经过一系列研究和测算，选择直径为10mm，片剂硬度不低于5kg、不高于8kg的制备工艺最为合理。

参考文献

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