祁向争,马志豪,李志强

1.天津中医药大学第二附属医院(天津 300150)；2.天津中医药大学(天津 300193)

胃癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，死亡率非常高。有数据显示[1-2]，胃癌前病变(Precancerous lesions of gastric cancer，PLGC)发生癌变的几率为9%～10%，而在胃癌的高发区，其癌变率可高达28%。因此，早期发现，早期诊断和治疗PLGC具有重要的临床意义。在1988年，Correa首次提出了胃癌发病过程并沿用至今[3]，即：正常胃黏膜-浅表性胃炎-萎缩性胃炎-小肠型肠上皮化生-大肠型肠上皮化生-异型增生(中重度)-胃癌。这一理论目前被广大学者认同。上个世纪，RudolfVirchow首次提出“肿瘤起源于慢性炎症”这一假说[4]。该假说强调了炎症与肿瘤的发生发展之间密切的关系。目前有较多的临床及实验证实，肿瘤的发生与炎症密不可分，本文就胃癌前病变与炎症因子综述如下。

1 非可控性炎症概念

炎症反应是机体的一种正常防御反应，但其具有对立的两面性：其一，机体感染或组织损伤消除后，炎症随之消失，继而转变为具有活跃、精细调控作用的平衡状态，称为“可控性炎症”。其二，上述感染、损伤与炎症情况持续进行，不能进入平衡稳定的正性调控模式，被称为“非可控性炎症”。现代医学认为非可控性炎症对肿瘤的发生发展有尤为重要的影响。

非可控性炎症的病理变化是局部组织的变质、渗出和増生。肥大细胞、树突状细胞和巨噬细胞在这一过程被激活，并释放如白细胞介素(IL)、前列腺素(PG)、趋化因子(CCL2)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等炎性介质，形成炎性微环境。由于炎性成分的持续存在，可导致细胞DNA氧化损伤、基因组不稳定、DNA损伤修复基因被抑制，导致细胞瘤基因激活、抑瘤基因失活，诱发细胞恶性转化，持续增殖并失控，最终触发肿瘤[5-7]。

2 炎症因子与胃癌前病变

白细胞介素(IL)，由白细胞产生，最初被作为一种分泌性蛋白或信号分子，被认为可以调节机体免疫反应，随着研究的深入IL与肿瘤的相关性被挖掘出来[8]。其中有促进作用的细胞因子白介素-1β、IL-11、IL-8、干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在胃癌前病变中发挥重要的作用。IL-1β是促炎性细胞因子，可以有效抑制胃酸分泌[9]，导致胃黏膜萎缩，在Hp感染的相关胃黏膜炎性反应中可以增加两者之间的相关性，降低细胞毒素和炎症产物的清除速率，导致细胞凋亡，促进胃癌的发生与进展[10]。国外的多方研究也证明该因子与胃癌的发生有紧密的联系[11-12]。 TNF-α是一种主要的炎症因子，该因子不仅能够介导细胞的凋亡、促进细胞增殖，还能有效地抑制胃酸分泌，加重Hp感染，促进胃黏膜萎缩[13]，还有研究表明[14-15],TNF-α通过与炎症介质结合靶细胞受体，使多种信号通路激活，并同时激活相关激酶记忆转录因子，促进炎症反应，加重胃黏膜的损伤。刘定义等[16]对Hp与老年人早期胃癌的研究结果显示肿瘤坏死因子TNF-α在该种胃癌中有对抗胃癌的重要作用。祝志鹏等[17]联用TNF-α与5-Fu，以大鼠为观察对象，发现TNF-α可增强5-Fu对人胃癌细胞的促凋亡作用，其探讨促凋亡作用的相关机制，认为该作用可能与两者激活的信号通路可以互相作用放大凋亡信号，以抑制肿瘤细胞生长。现代科学研究大多认为IL-11及IL-8可能通过信号转导及转录因子3途径促进胃癌前病变,而唐域[18]的研究认为IL-11在肿瘤中的作用不仅可以促进胃癌前病变，还可以对化疗后患者重度血小板计数减少有一定的积极作用，该因子可以促进血小板计数的恢复，并且能保持相对持久的作用。IL-8是国际上首先发现的对中性粒细胞具有趋化作用的细胞因子，目前为胃癌生长的关键因子之一，己被大量的实验研究所证实[19]。而IFN-γ促进胃癌前病变的机制尚未明确[20]。国内外的研究表明，核因子(NF-kB)信号通路的异常过度激活是非可控炎症的分子基础之一，从而导致多种炎症因子表达和炎症细胞功能的失控[21]，而NF-kB是由p65和p50以不同形式组成的二聚体，目前研究认为这些二聚体之中发挥主要生理功能的是p50-p65二聚体[22]。孟勇等[23]观察，在胃癌前病变患者胃黏膜组织中，CDX2mRNA 表达量及其蛋白阳性表达率，高于正常者，提示CDX2在胃黏膜细胞肠化生有积极作用，COX-2、NF-KB 与细胞增殖及凋亡相关。王竞[24]证实IL-6、IL-8在胃癌患者中比癌前病变患者升高，并且胃癌合并Hp感染者，升高尤为显著，提示IL-6、IL-8可能是疾病进展的环节。

3 中医药治疗现状

目前有较多的文献证实，中医药通过改善炎症因子来延缓胃癌前病变进程。余志红等[25]对荷瘤鼠进行实验，中药组用消痰散结方，与模型组对照，中药组能够显著下调血清IL-8浓度，从而对癌细胞的增殖和转移有抑制作用。吴婷婷等[26]实验证明益气化瘀解毒方可能通过下调IL-8、IL-10等因子，改善炎症微环境，提高机体免疫状态，从而改善和延缓胃癌细胞的增殖。黄芩汤联合DCF对胃癌患者IL-8等因子下调明显优于单用DCF的对照组，说明黄芩汤在炎症因子的清除上有一定的作用[27]。黄琴[28]以脾胃湿热的胃癌前病变大鼠做观察对象，中药组采用王氏连朴饮，西药组对比，证明王氏连朴饮能够降低胃组织中异常升高的IL-6和NF-κB，减少炎症反应，改善胃癌前病变，延缓疾病进程。施伟国[29]的实验证明黄芪建中汤对太阴虚寒的胃癌前病变有明显疗效，治疗后IL-2、IL-4、TGF-β明显降低。袁明勇[30]认为复胃健脾煎剂可能与调节TNF-α和IL-6水平，从而改善大鼠胃癌前病变状态。矫健鹏[31]观察消痰和胃方对胃癌前病变大鼠胃黏膜的影响，发现该方可以下调大鼠IL-1β及相关基因表达，抑制细胞凋亡并减少炎性反应，改善胃黏膜环境。刘昭劲[32]的实验推测胃炎消可能通过直接调控IL-8达到一定程度逆转胃癌癌前病变的效果。半夏泻心汤可以通过降低NF-κB/STAT3，且抑制TNF-α和IL-1β的表达从改善胃癌前病变的炎症微环境，达到治疗目的[33]。张璇等[34]基于NF-κB通路，研究消痰和胃方，证实该方可以改善胃癌前病变。广州中医药大学的胃炎Ⅰ号经过大鼠实验证明其相对于维酶素组能够有效地降低NF-κBp65蛋白的水平，从而改善胃癌前病变的病理状态[35]。刘庆生等[36]将益气活血方与胃复春对比，推测益气活血方可能通过降低炎性因子激活NF-κB，并抑制cyclinDl，上调 p16，从而干预胃癌前病变。白宇宁等[37]通过健脾通络解毒方治疗PLGC患者，采用NF-κB、Bcl-2、COX-2作为观察指标，发现可能通过NF-κB/COX-2、COX-2/Bcl-2及NF-κB/ Bcl-2等信号转导通路影响胃黏膜细胞凋亡。潘华峰研究证实，健脾化瘀解毒方可能通过调节胃黏膜炎症与免疫微环境，实现保护和修复胃黏膜上皮组织内功能细胞的损伤[38]。封慧研究表明，健脾活血方通过降低胃黏膜中COX-2及MMP-2，达到治疗胃癌前病变目的[39]。朱飞叶研究证实，乐胃饮加味方通过对胃癌前病变中NF-κB和STAT3共调控因子Bcl-xL、c-Myc、IL-6的影响，能阻断炎性反应与恶性肿瘤正反馈回路中的相关因子，达到防治胃癌的作用[40]。另有研究表明，在抑制NF-κB信号通路的激活及下调NF-κBp65蛋白的表达方面，胃痞消有正向作用，对抑制异型细胞的增殖、侵袭、转移有一定作用，具有防治胃癌前病变的作用，并且可能通过调节血浆TNF-α、IL-4含量变化改善脾虚证胃癌前病变大鼠组织学变化[41-42]。张太坤[43]的研究证实益气活血化瘀法的消萎汤可以抑制癌变的发生，推测机理主要是抑制COX-2的高表达。

4 总结与展望

综上所述，诸多证据表明非可控性炎症与PLGC的发展关系密切，从PLGC演变至胃癌是一个漫长复杂的病理生理过程，非可控性炎症在胃癌前病变进展为胃癌的发生、生长、侵袭和转移等各方面均发挥了重要作用。中医药有良好的改善患者症状，降低炎症因子表达，延缓病理进程的作用，弥补了西医治疗的不足。但研究文献众多，用法用药用量众多，缺乏大样本临床资料，使得研究尚处于粗浅阶段，因此，大样本、针对证型标准计量用法用药是今后研究重点。