陈优优 蒋慧芳 陶叠宏 苏传勇 郭淑萍 吴海英 吴元庭

我们诊治1例极少见的多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）伴纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasia，PRCA）患者，经环孢素（CsA）治疗后贫血得到很好的改善。现报道如下。

1 临床资料

患者男性，68岁，因进行性头晕乏力2个月余2013年10月就诊甲医院。既往体检未发现血常规检查异常，家族中无类似疾患。入院时体检：轻度贫血貌，浅表淋巴结及肝脾无肿大，胸骨无压痛。实验室检验示：血白细胞（WBC）3.48×109/L，红细胞（RBC）2.83×109/L，血红蛋白（Hb）92g/L，平均红细胞体积（MCV）98.3fl，平均血红蛋白含量（MCH）32.4pg，血小板（Plt）516×109/L，网织红细胞（Ret）0.89%。血免疫球蛋白定量为免疫球蛋白G（IgG）28g/L、免疫球蛋白A（IgA）0.63g/L、免疫球蛋白 M（IgM）2.32g/L。骨髓穿刺检查示：骨髓增生明显活跃，红系占8.5%，成熟浆细胞占2%。当时因未明确诊断，未接受相应治疗。2015年2月患者因头晕乏力症状较前加重，伴活动后胸痛、气急，就诊于乙医院，实验室检验示：WBC 4.47×109/L，RBC 1.38×109/L，Hb 44g/L，MCV 97.8fL，MCH 31.9pg，Plt 548×109/L，Ret 0.2%，血 Ca 2.12mmol/L，血β2微球蛋白3.30mg/L，白蛋白40g/L，乳酸脱氢酶酶171U/L，血肌酐71.4μmol/L；血免疫球蛋白定量IgG 35.4g/L，IgA 0.52g/L，IgM 2.0g/L，血轻链 kap 4.97g/L，轻链lam 17.2g/L，血免疫固相电泳提示单克隆球蛋白（IgG-LAM型），JAK2 14外显子、JAK2 V617F未突变，细胞遗传学检测显示正常核型46，XY。头颅、骨盆、胸部X线检查未见明显异常，腰椎正侧位片示：腰椎退行性骨关节病。腰椎、髋部骨密度提示：骨量减少。骨髓穿刺检查示：红系幼红少见，1.5%，浆细胞增生至7.5%，粒系中幼粒以下各阶段可见，巨核数量可，功能佳。骨髓穿刺活检示：浆母细胞、浆细胞浸润，浆细胞骨髓增生伴灶性浆细胞浸润，考虑浆细胞肿瘤骨髓侵犯。免疫组化提示：CD56（-）、MUM-1（+）、CD38（+）、MPO（+）、ki-67（指数低）、CD138（+）、CD34（-）、CD117/c-kit（-）。根据以上资料诊断为多发性骨髓瘤IgG-LAM型，DSⅢA期，ISSⅠ期，转至C医院就诊。于2015年4月开始接受正规治疗，给予VMP方案化疗：硼替佐米（规格：3.5mg/瓶，批号150226718，西安杨森制药有限公司），2.0mg第 1，4，8，11d，美法仑片口服（规格 2mg/片，批号 607651，葛兰素史克），12mg第 1～4d，强的松片口服（规格：5mg/片，批号141175，浙江仙琚制药股份有限公司）90mg第1～4d，21d1个周期，9次循环后复查血、尿免疫固相电泳、血常规、生化、骨髓穿刺等提示骨髓瘤获得完全缓解。然后开始沙利度胺（规格：50mg/片，批号15101631，常州制药厂有限公司）100mg/d口服维持性治疗，定期复查中病情基本稳定。患者于化疗终止5个月后开始出现严重贫血，血红蛋白最低至5.6g/L。2016年10月为进一步治疗贫血来浙江省立同德医院就诊，实验室检验示：WBC 3.2×109/L，RBC 2.80×109/L，Hb 79g/L，MCV 88.5fL，MCH 28.2pg，Plt 295×109/L，Ret 0.3%，血 Ca 2.19mmol/L，血β2微球蛋白2.5mg/L、乳酸脱氢酶酶179U/L，白蛋白 40.1g/L，血肌酐 64μmol/L，Coombs试验（-），血免 疫 球 蛋 白 定 量 IgG 13.2g/L，IgA 0.90g/L，IgM 0.75g/L，血轻链 kap 1.53g/L，轻链 lam 2.23g/L，血、尿免疫固相电泳提示微量IgG-LAM型。在不同部位再次行骨髓穿刺示：红系增生受抑，未见幼红，浆细胞占2%，粒系增生活跃，以中幼粒以下阶段增生为主，巨核可见，产板功能可。基于各项检查结果诊断为多发性骨髓瘤合并纯红细胞再生障碍性贫血。2016年11、12月、2017年1月分别进行 3次RCD方案化疗：来那度胺（规格：25mg/片，批号A0590HA，瑞士 Celgene Inter-national Sarl）25mg 第 1～21d，环磷酰胺（规格：0.2g/支，批号 6B101A，Baxter Oncology GmbH）0.2 第 1～7d，地塞米松（规格：5mg/支，批号1607052，遂成药业股份有限公司）10mg第1～7d，化疗后贫血有部分改善，但很快下降，血红蛋白最低至5g/L，需靠输血维持。2017年3月复查骨髓穿刺示：红系增生受抑，未见浆细胞。血免疫球蛋白IgG 11.4g/L，IgA 0.83g/L，IgM 0.65g/L，血轻链 kap 1.42g/L，轻链lam 2.20g/L。考虑患者MM病情稳定，目前PRCA为主要问题，决定换用免疫抑制剂环孢素（规格：50mg/片，批号161252，杭州中美华东制药有限公司）3mg·kg-1·d-1口服治疗，1月左右患者血红蛋白逐渐升高，维持治疗3个月后血红蛋白升至12.3 g/L，网织红细胞维持在1.5～2.8%左右。现患者继续环孢素原剂量治疗，血红蛋白在9.8～12.6g/L之间波动。

2 讨论

1922年Kaznelson首次将纯红细胞增生障碍性贫血从再障中分出。PRCA分为先天性和获得性，获得性PRCA多继发于胸腺瘤、微小病毒B19感染、自身免疫性疾病、药物、骨髓性疾病等。现其贫血的机制主要认为是红细胞前体的免疫损伤[1-2]，如抗体、NK细胞或T细胞介导的骨髓红系爆式集落形成单位（BFu-E），红系集落形成单位（CFu-E）损害。主要特征为正细胞正色素性贫血，网织红细胞降低，明显的红细胞发育不全、成熟停滞和其他的骨髓系发育正常[3]。多发性骨髓瘤造成贫血的主要原因是浆细胞恶性增殖并分泌大量免疫球蛋白排挤正常造血组织，有文献表明MM细胞的死亡受体配体（FasL）和（或）肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）水平的上调可导致红系前体细胞凋亡[4]，另外肾功能不全、反复感染、高黏滞血症、溶血等因素也会造成或加重贫血。PRCA与典型的MM贫血的区别在于骨髓明显的红细胞发育不全，成熟停滞。虽然贫血是MM患者的常见症状，但PRCA在MM中的病例较少报道,国内文献只报道过1例[5]，国外有少数病例报道[6-10]，并且MM和PRCA的关联尚不清楚。一项涉及50例继发性PRCA的回顾分析发现PRCA在MM中的发病机制可能是通过单克隆免疫球蛋白抑制红细胞生成[8]，通过有效的抗骨髓瘤治疗后贫血可以得到纠正，这在其他经典研究中已有报道[7，9]。本例患者在硼替佐米、来那度胺等治疗后骨髓瘤达到完全缓解，骨髓中浆细胞消失，免疫球蛋白基本正常，但并未逆转贫血，表明贫血与免疫球蛋白无关。但CsA治疗后患者贫血症状的快速恢复，这也支持免疫介导的PRCA这一概念。通常，原发性或继发性PRCA对基础疾病治疗无反应的患者应使用免疫抑制治疗，如皮质激素（CS）、环孢素（CsA）、环磷酰胺（CTX）或抗胸腺/淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）等。其中，多项病例研究表明CsA对PRCA有较好的疗效[11-13]。

总之，本例患者应用CsA治疗对贫血有很好的疗效，认为MM合并PRCA的机制可能与免疫有关。