蔡明林，李晓龙

卵巢癌分期手术是晚期卵巢癌的主要治疗手段，但长时间、大范围的手术易造成严重损伤，可诱发身体生理及生化改变，进一步增加体内炎性因子，如白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的释放，导致多器官功能受损[1-2]。由于卵巢癌患者的组织器官和免疫系统功能均出现不同程度的下降，全麻的应激反应、手术创伤及术后急性疼痛可导致肿瘤细胞迅速转移，增加其病死率[3-4]。抑制卵巢癌围手术期的炎症反应对于改善其预后至关重要。文献报道，具有抗炎作用的α2-肾上腺素激动剂可有效保护肿瘤患者围手术期的细胞免疫功能[5]。本研究分析了高选择性α2-肾上腺素能激动剂-右美托咪定对卵巢癌分期手术患者围手术期外周血单核细胞炎性因子、T淋巴细胞亚群和核因子-κB(NF-κB)的影响情况，明确了其在晚期卵巢癌手术中的作用。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年10月1日—2017年4月1日咸阳市第一人民医院病理诊断为浆液性卵巢癌70例。纳入标准：年龄28～70岁；病理组织切片经医院病理科两名医师诊断为浆液性卵巢癌。排除标准：非浆液性卵巢癌组织者。按治疗方法分为观察组和对照组，每组35例。所有患者在术前均未接受化疗，放疗或免疫治疗。观察组年龄(38.8±6.5)岁；对照组年龄(37.2±6.6)岁。2组均采取腹腔镜下全子宫附件切除术。所有患者签署书面知情同意书，本研究经本院伦理委员会批准。

1.2麻醉方法 右美托咪定组在麻醉诱导前15 min内给予右美托咪定静脉滴注，初始剂量为1 μg/kg，静滴速度为0.2 μg/(kg·h)。对照组则给予相同体积的生理盐水静脉注射。2组分别静脉注射舒芬太尼注射液(武汉丰竹林化学科技有限公司，国药准字：60561-17-3)剂量为0.3～0.4 μg/kg，注射用异丙酚(武汉丰竹林化学科技有限公司，国药准字：2078-54-8)剂量为1.5～2.0 mg/kg和罗库溴铵(武汉丰竹林化学科技有限公司国药准字：119302-91-9)0.6 mg/kg对患者行麻醉诱导，均行气管插管机械通气。术中通过吸入2.0%～3.0%的七氟烷，将心率和动脉压保持在术前水平的80%～100%，联合静脉注射异丙酚4～6 mg/(kg·h)和间歇注射舒芬太尼及罗库溴铵，观察效果。

1.3观察指标和检测方法 选择3个时间点(T0麻醉诱导15 min，T1手术结束后 1 h和T2手术后24 h)，抽取患者静脉外周血5 ml制备样品并进行离心，得到上清液，保存在-80℃备检。使用Biotek酶标仪检测IL-1β，IL-6和TNF-α水平，通过ARRY360系统速率比浊法检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，FACSCalibur流式细胞仪用于检测NF-κB的水平，通过使用多重标记抗体的免疫荧光染色测量CD3+，CD4+和CD8+的水平。同时观察不同时间段的药物不良反应发生情况。

2 结果

2.1一般状况和手术情况比较 2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2炎性因子水平比较 2组外周血T1和T2时间段IL-1β，IL-6，TNF-α和hs-CRP水平显著高于T0时间段(P<0.05)，但右美托咪定组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 2组卵巢癌一般情况和手术情况比较

注：右美托咪定组给予静脉注射右美托咪定，对照组静脉注射相同体积的生理盐水

表2 2组卵巢癌白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α的水平比较

注:右美托咪定组给予静脉注射右美托咪定，对照组静脉注射相同体积的生理盐水；与T0时比较，aP<0.05； 与对照组比较，cP<0.05

2.3外周血单核细胞中NF-κB的表达水平比较 与T0时比较，2组外周血NF-κB表达水平在T1和T2时均明显升高(P<0.05)，右美托咪定组的升高幅度低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4T淋巴细胞亚群表达水平比较 2组T淋巴细胞亚群表达水在T1和T2时间段均低于T0组(P<0.05)。右美托咪定组CD4+/CD8+的比值高于对照组(P<0.05)。见表4。

2.5药物不良反应情况比较 2组在诱导过程中均出现了呛咳、躁动，但右美托咪定组少于对照组(P<0.05)。2组苏醒后恶心呕吐发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组均偶见皮疹，使用地塞米松后消退。见表5。

表3 2组卵巢癌外周血核因子-κB在不同时间点表达水平比较

注:右美托咪定组给予静脉注射右美托咪定，对照组静脉注射相同体积的生理盐水；与T0比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

表4 2组卵巢癌T淋巴细胞亚群在不同时间点的变化

注:右美托咪定组给予静脉注射右美托咪定，对照组静脉注射相同体积的生理盐水；与T0时比较，aP<0.05;与对照组比较，cP<0.05

表5 2组卵巢癌不良反应比较

注：右美托咪定组给予静脉注射右美托咪定，对照组静脉注射相同体积的生理盐水

3 讨论

右美托咪定被广泛应用于局部和全身麻醉的辅助药物及手术的镇静和镇痛用药[6-7]。IL-1β是一种抑制应激反应的促炎因子，其与卵巢癌的易感性密切相关，也是一种炎症反应期的急性调节因子[8-9]。IL-6不仅是体内应激反应最重要和最敏感的标志物之一，且与卵巢癌的病理进展相关[10]。TNF-α是宿主对体内损伤产生的一种介导体，可影响体内新陈代谢和血流动力学状态，而手术创伤可通过活化T细胞诱导TNF-α的合成和释放，进一步加重炎症反应[11]。hs-CRP通常用作急性创伤、感染、炎症或肿瘤患者的阿片依赖反应指示剂[12]。因此，监测血清中IL-1β、IL-6、TNF-α和CRP水平的变化有利于卵巢癌分期术后的免疫功能和预后评估。

研究人员在肺损伤模型研究中发现，高剂量右美托咪定可降低肺中趋化因子(如巨噬细胞炎症蛋白-2)和炎性因子(如TNF-α和IL-1β)的浓度[13]。给予内毒素血症的休克动物模型注射右美托咪定后，可检测到小鼠血清中TNF-α和IL-6的细胞因子水平明显降低，大幅度提升其存活率[14]。本研究结果显示，2组IL-1β、IL-6、TNF-α、CRP水平在T1和T2阶段均显著高于T0阶段，且对照组的升高幅度显著大于右美托咪定组，表明右美托咪定可抑制卵巢癌分期手术患者围手术期炎症因子的增加。

脂多糖(LPS)活化的NF-κB可诱导TNF-α的表达上调，TNF-α与LPS可共同激活单核细胞/巨噬细胞和嗜中性粒细胞释放炎症介质，故炎症因子的释放与NF-κB活性的增加有关[15]。手术创伤和麻醉药物易使晚期卵巢癌引起严重的应激反应，影响体内释放炎症因子[16]。神经和内分泌系统的变化也会通过多种途径抑制免疫细胞的活性[17]。本研究结果显示，右美托咪定组术后IL-1、IL-6和TNF-α水平降低；提示右美托咪定可减轻卵巢癌术后应激所致的不良反应且对其机体状况无影响。

T淋巴细胞亚群(包括CD3+，CD4+和CD8+)具有抗肿瘤免疫活性，CD4+CD8+比值降低/表明免疫功能下降，提示预后较差[18]。本研究结果显示，2组T1和T2时的T淋巴细胞亚群均低于T0时，且对照组CD4+/CD8+比例下降更明显，对照组T1和T2阶段的CD3+和CD4+的百分比明显低于右美托咪定组。提示使用右美托咪定后抑制手术应激反应引起的细胞免疫功能可以在一定程度上得到提高，且不同时间段右美托咪定对卵巢癌患者术后不良反应的影响效果存在不同；猜测机制可能有以下2方面：右美托咪定可减少交感神经活动抑制手术创伤；术前先发性镇痛作用可缓解或消除对手术的应激反应，缓解对免疫功能的抑制。

综上所述，右美托咪定可有效抑制炎症反应的强度，在一定程度上改善卵巢癌术后的细胞免疫功能，干扰肿瘤细胞的免疫活性，影响术后药物不良反应的产生。关于右美托咪定对卵巢癌患者术后免疫功能抑制的具体机制需要进一步探讨。