梁 艳，张真真，薛春苗，荆志伟，曹俊岭#

(1.北京中医药大学东直门医院药学部，北京 100700； 2.《中国药物经济学》杂志社编辑部，北京 100700； 3.中国中医科学院学术处，北京 100700)

急性脑血管病是严重危害人类健康的急、难、重症，又称为“脑血管意外”“中风”或“卒中”，系各种不同病因引起脑部或支配脑部的颈部动脉病变引发脑局灶性血液循环障碍，导致急性或亚急性脑损伤的一组疾病总称。对40多个国家和地区的调查资料进行分析对比后发现，除西伯利亚外，我国急性脑血管病死亡率最高，在城市中已跃居各死亡原因之首，占总死亡人数的22%～24%[1]。早在我国古代，众多医家即已认识到“中风”一证的难治性，因而将其列于“风、痨、臌、膈”四大难证之首[2]。近年来，采用中医药疗法治疗“中风”的临床报道较多，且取得了较好的临床效果。清开灵注射液源于中医治疗温病、疫病的三宝之首“安宫牛黄丸”，其有效成分包括板蓝根、金银花、栀子、黄芩、胆酸、珍珠母(粉)、水牛角和猪去氧胆酸，具有清热解毒、化痰通络和醒神开窍的作用，常用于治疗脑血栓、脑出血等疾病。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》对中成药的推荐意见为，中成药治疗急性脑梗死的疗效尚需更多高质量随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)进一步证实(Ⅲ级推荐，C级证据)。为了进一步验证清开灵注射液的有效性及安全性，本研究采用循证医学的方法对其治疗急性脑血管病的临床疗效进行系统评价，以期为临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：(1)主要干预措施为清开灵注射液的RCT或临床对照试验，且有一般治疗或其他有效的针对性治疗作为对照；(2)纳入研究的患者年龄、性别不限，脑梗死的诊断符合全国第四届脑血管病学术会议制定的脑梗死诊断标准，或临床诊断并经CT、磁共振成像或腰椎穿刺检查验证[3]；(3)纳入病例为急性期的住院患者；(4)疗效评定标准为公认标准，至少包括总有效率、血肿体积及吸收率、神经功能缺损程度积分、中医症候积分和病死率中的一项。

1.1.2 排除标准：(1)半随机分组；(2)出现干扰或沾染；(3)相互对照；(4)抄袭及重复发表的文献；(5)外伤、颅内血管畸形及脑动脉炎等所致的脑血管疾病。

1.2 文献检索策略

以“查全”为原则，检索策略式应包括“清开灵注射液”“随机对照研究”及“急性脑血管疾病”或“卒中”“脑出血”及“脑缺血”，在Pubmed、Medline、EMBase、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)及万方数据库(WanFang)等国内外相关数据库进行检索，检索期限为自建库至2016年8月。

1.3 文献筛选与方法学质量评价

第一阶段由2名研究者对原始纳入文献独立进行手工筛选，主要阅读文献标题、摘要和关键词，排除非RCT、重复发表或雷同文献及数据不清且无法获得原文的文献；第二阶段进行全文阅读，筛选纳入文献荟萃分析(Meta分析)的研究，2名研究者筛选文献过程中若存在差异，由第3名研究者根据纳入标准独立判断，仍然未能达成统一意见者再进行讨论解决[4]。采用Cochrane Reviewer’s Handbook中RCT的质量评价标准对纳入研究进行方法学质量评价。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.0软件对研究数据进行Meta分析，计数资料以相对危险度(RR)及其95%置信区间(CI)表示，当研究结果同质性较好时，选用固定效应模型进行Meta分析；当研究结果存在异质性时，则选用随机效应模型进行Meta分析[5]。采用倒漏斗图衡量发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

通过检索式初检出相关外文文献0篇，中文文献279篇；软件去重103篇，人工去重93篇(其中，Meta分析6篇，RCT 72篇，其他类型的文献15篇)；通过阅读文题、摘要和全文，根据研究目的、纳入和排除标准进行筛选，排除文献159篇，最终纳入文献20篇[6-25]，均为中文文献。另有1篇Head-to head comparison文献[26]报告了依达拉奉与清开灵注射液分别治疗急性脑出血的疗效评价。文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程图Fig 1 Flow chart of literature retrieving

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的20篇Pair-wise comparison文献[6-25]中，对照组均采用常规治疗，观察组在对照组基础上加用清开灵注射液，疗程1～4周不等；患者平均年龄均>50岁，两组患者一般资料的均衡性较高，具有可比性，见表1。其中，18篇文献[6-23]报告了治疗总有效率，5篇文献[9，15，22-24]报告了治疗前后血肿体积变化情况，3篇文献[15，23-24]报告了神经功能缺损程度积分，2篇文献[20，23]报告了中医症候积分，仅1篇文献[25]报告了病死率。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

所有纳入文献均提及随机分组，其中1篇文献明确报告了随机分组方法；所有文献均未提到随机化隐藏，且均未对医疗服务者和受试者实行盲法、未报道退出和失访情况；均为低质量文献，见图2—3。

2.4 Pair-wise comparison

纳入的20篇文献[6-25]中，16篇[6-9，11，13，15-19，20-25]的研究对象为高血压脑出血，2篇[10，14]为急性脑卒中，2篇[12，20]为脑血管病，因此，对高血压脑出血进行亚组分析。神经功能损伤是影响急性脑血管病患者生活质量的主要问题，因此，神经功能损伤程度评分是评价疗效的重要指标，本研究对其中采用共同评分标准的3篇文献[15，23-24]进行Meta分析。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of involved literature

注：①总有效率；②病死率；③血肿体积及吸收率；④神经功能缺损程度积分；⑤中医症候积分

Note：①total effective rate; ②fatality rate; ③hematoma volume and absorptivity; ④neurological deficit score; ⑤TCM syndrome score

图2 纳入文献的方法学质量评价分析图Fig 2 Analysis graphics of quality evaluation on methodology of involved literature

2.4.1 总有效率：(1)18篇文献[6-23]报告了治疗的总有效率，共纳入患者1 714例，其中观察组905例，对照组809例。异质性检验，Chi2=14.79，自由度=17，P=0.61，可见各研究间的同质性较好，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=3.61，95%CI=2.76～4.73，Z=9.34，P<0.000 01)，提示清开灵注射液在临床疗效方面优于常规治疗，见图4。为了识别和控制发表偏倚，有必要进行倒漏斗图的绘制，倒漏斗图中的点是围绕各独立研究效应点估计效应真实值对称的散开分布，呈现倒置对称的漏斗形，说明本研究发表偏倚较小，见图5。(2)16篇[6-9,11,13,15-19,20-25]研究对象为高血压脑出血患者的文献中，13篇[6-9,13,15-19,21-23]报告了总有效率，共纳入患者1 226例，其中观察组635例，对照组591例。异质性检验，Chi2=14.22，自由度=12，P=0.29，可见各研究间的同质性较好，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=3.85，95%CI=2.79～5.30，Z=8.24，P<0.000 01)，提示清开灵注射液治疗高血压脑出血的临床疗效优于常规治疗，见图6。按入选文献数据绘制倒漏斗图，可见倒漏斗图中的点是围绕各独立研究效应点估计效应真实值对称的散开分布，呈现倒置对称的漏斗形，说明本研究发表偏倚较小，见图7。

2.4.2 病死率：1篇文献[25]报告了病死率，该研究将126例脑出血患者随机分为观察组(n=60)和对照组(n=66)，观察组在与对照组相同常规治疗的基础上加用清开灵注射液40 ml，1日1次。结果显示，观察组患者的总病死率为20.0%，明显低于对照组的51.5%，差异有统计学意义(P<0.05)；且观察组中型、重型脑出血患者的病死率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.4.3 血肿体积：脑出血24 h内，血肿体积与其预后相关。5篇文献[9,15,22-24]报告了血肿体积，共纳入患者359例，其中观察组184例，对照组175例。异质性检验，Chi2=191.26，自由度=4，P<0.000 01，可见各研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者血肿体积改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(OR=-6.76，95%CI=-10.60～-2.92，Z=3.45，P=0.000 6)，提示清开灵注射液在改善血肿体积方面优于常规治疗，见图8。由于本研究纳入文献数量<10篇，故默认存在发表偏倚。

2.4.4 神经功能缺损程度积分：3篇文献[15,23-24]报告了神经功能缺损程度积分，共纳入患者209例，其中观察组109例，对照组100例。异质性检验Chi2=0.11，自由度=2，P=0.95，可见各研究间的同质性较好，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者神经功能缺损程度积分改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(OR=-4.62，95%CI=-6.13～-3.12，Z=6.03，P<0.000 01)，提示清开灵注射液在改善神经功能方面优于常规治疗，见图9。由于本研究纳入文献数量<10篇，故默认存在发表偏倚。

图3 纳入文献的方法学质量评价表Fig 3 Quality evaluation table on methodology of involved literature

图4 两组急性脑血管病患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta analysis on the comparison of total effective rates between two groups of patients with acute cerebrovascular diseases

图5 急性脑血管病患者总有效率的倒漏斗图Fig 5 Inverted funnel plot of total effective rate of patients with acute cerebrovascular diseases

2.4.5 中医症候积分：2篇文献[20,23]报告了中医症候积分(根据中华全国中医学会内科学会1986年制定的《中风病中医诊断疗效评定标准》的计分评定方法)，共纳入患者123例，其中观察组63例，对照组60例。异质性检验，Chi2=1.42，自由度=2，P=0.23，可见各研究间的同质性较好，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的中医症候积分改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(OR=-3.15，95 %CI=-4.00～-2.29，Z=7.22，P<0.000 01)，提示清开灵注射液在改善患者中医症候积分方面优于常规治疗，见图10。由于本研究纳入文献数量<10篇，故默认存在发表偏倚，尚需更多临床试验进一步证实。

图6 两组高血压脑出血患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 6 Forest plot of Meta analysis on the comparison of total effective rates between two groups of patients with hypertensive cerebral hemorrhage

图7 高血压脑出血患者总有效率的倒漏斗图Fig 7 Inverted funnel plot of total effective rate of patients with hypertensive cerebral hemorrhage

2.5 Head-to head comparison

1篇文献[26]报告了依达拉奉与清开灵注射液分别治疗急性脑出血的疗效评价。该文献的研究对象符合1995年全国第四届脑血管病学术会议中制定的关于急性脑出血的诊断标准[3]，并经头颅CT确诊。共纳入发病48 h内的急性脑出血患者90例，随机分为依达拉奉组(30例)、清开灵注射液组(30例)及联合组(依达拉奉联合清开灵注射液，30例)，比较三组患者在治疗前、治疗后第14日及治疗后3个月时的美国国立卫生研究院卒中量表评分(national institute of health stroke scale，NHISS)，同时比较治疗前、治疗3个月时的Barthel指数(barthel index，BI)以及临床疗效。结果显示，联合组患者的NHISS评分、BI变化幅度明显大于清开灵注射液组及依达拉奉组，而依达拉奉组患者NHISS评分、BI变化幅度明显大于清开灵注射液组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组不同分型脑出血患者的病死率比较[例(%)]Tab 2 Comparison of fatality rates between two types of cerebral hemorrhage[cases(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

Note：vs. control group,*P<0.05

图8 两组急性脑血管病患者血肿体积改善情况比较的Meta分析森林图Fig 8 Forest plot of Meta analysis on the comparison of improvements of hematoma volume between two groups of patients with acute cerebrovascular diseases

图9 两组急性脑血管病患者神经功能缺损程度积分改善情况比较的Meta分析森林图Fig 9 Forest plot of Meta analysis on the comparison of improvements of neurological deficit scores between two groups of patients with acute cerebrovascular diseases

图10 两组急性脑血管病患者中医症候积分改善情况比较的Meta分析森林图Fig 10 Forest plot of Meta analysis on the comparison of improvements of TCM syndrome scores between two groups of patients with acute cerebrovascular diseases

3 讨论

急性脑血管病发病急骤，变化无常，且来势汹涌，《时病论》指出“中风之病，如矢石之中人，骤然而至也”。目前，临床多采用溶栓、抗凝及降压等西医治疗。由于溶栓治疗时间窗太短，治疗指征有限，而其他西医手段治疗又不能彻底控制疾病发展或改善疾病的预后情况，因此，中医药治疗成为当前治疗急性脑血管疾病的首选方案，且中西医结合治疗较单纯的西医治疗有着不可替代的优势。清开灵注射液为临床应用广泛的中药注射剂，主要用于热病、神昏、中风偏瘫及神志不清，急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓形成及脑出血见上述证候者，具有临床疗效肯定、适用范围广等特点，为临床医师所青睐。

本系统评价纳入的20篇文献均为采用清开灵注射液治疗急性脑血管病的RCT。其中，18篇文献报告了治疗的总有效率，Meta分析结果显示，清开灵注射液治疗急性脑血管病的临床疗效优于常规治疗；对13篇文献中清开灵注射液治疗高血压脑出血的总有效率进行亚组分析，结果显示，清开灵注射液治疗高血压脑出血的临床疗效明显优于常规治疗。1篇文献报告了病死率，结果显示，清开灵注射液组患者总病死率和中型、重型脑出血患者的病死率均明显低于对照组。5篇文献报告了血肿体积，Meta分析结果显示，清开灵注射液在改善患者血肿体积方面有明显优势。3篇文献报告了神经功能缺损程度积分，Meta分析结果显示，清开灵注射液在改善患者神经功能方面有明显优势。2篇文献报告了中医症候积分，Meta分析结果显示，清开灵注射液在改善患者中医症候积分方面有明显优势。Head-to head comparison研究中，有1篇关于清开灵注射液与依达拉奉注射液的随机对照研究，结果显示，依达拉奉组患者的NHISS评分、BI变化幅度明显大于清开灵注射液组，差异有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，清开灵注射液治疗急性脑血管病的临床疗效显著，能有效缩小患者的血肿体积，改善神经功能缺损程度积分和中医症候积分，降低病死率。但是，本研究也存在一定的局限性：(1)所纳入的研究多为小样本RCT，且大部分研究未提及具体的随机分配方法或随机分配的方法错误。因此，存在实施偏倚和测量偏倚，也很可能存在选择性偏倚。(2)纳入的研究中，有17个研究疗程较短，缺乏长期随访资料，仅1篇文献报告了病死率。急性脑血管病患者的自然恢复过程可持续至损伤后3个月及以上，而本系统评价纳入研究的疗程多为1～4周不等。在将来的工作中，应进一步设计严密的、多中心、科学的大样本试验进行验证。