谢晓绘，张晓菊，周 丹，黄小琴（内江市第一人民医院，四川641000）

梅毒是感染苍白螺旋体后引起的一种累及全身多系统并具有高度传染性的疾病，其传播方式主要包括性传播和母婴传播[1]。临床研究表明，梅毒传染性强、病程较长，且临床表现复杂，在妊娠期可突破胎盘屏障，会导致先兆流产、早产、死胎等不良妊娠结局，并且可能会导致先天梅毒，对母婴的健康及生命安全造成严重威胁[2]。

为进一步规范预防梅毒传播工作，全面落实预防梅毒母婴传播综合干预措施，最大限度地减少因母婴传播造成的不良妊娠结局，我国制订了《中国预防与控制梅毒规划（2010—2020年）》及《预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作实施方案（2015年版）》等实施方案，并投入大量人力、物力，对众多地区施行免费筛查。尽管妇女获得产前干预的比例增加，各级医院都在普遍开展相关筛查干预工作，但仍然时有发生未确诊的、未经处理或处理不当母婴传播的后果。目前，国内相关研究主要以各个地区小样本的回顾性临床研究为主。为获得更强的临床证据，作者对既往发表文章进行meta分析，以确定产前干预的最佳时机，从而最大限度地减少梅毒母婴传播及相关不良妊娠结局的发生。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的对不同妊娠期进行梅毒筛查及治疗的结局进行研究，包括前瞻性、回顾性及横断面研究。

1.1.2 研究对象 妊娠期梅毒患者，不良妊娠结局主要指标为先天梅毒，次要指标包括早产、低出生体重、死胎、胎儿损失或死亡、流产或流产、新生儿死亡和围产儿死亡、发病率或病死率等。

1.1.3 纳入标准 （1）以中文或英文发表的文献；（2）有确定的妊娠梅毒诊断标准及先天梅毒诊断标准；（3）研究人群排除了梅毒合并获得性免疫缺乏综合征（AIDS）阳性妇女；（4）报告了不同孕周进行筛查和干预数据；（5）报告了不良妊娠结局，如先天梅毒的发生率（或数据进行计算）。

1.1.4 测量指标 主要指标为先天梅毒的发生率，次要指标如其他不良妊娠结局的发生率：早产、低体重儿、死产或死胎、流产、新生儿死亡、新生儿出生缺陷、新生儿窒息、新生儿肺炎、药物副反应，采用OR值及95% 置信区间（CI）。

1.1.5 排除标准 （1）重复发表的文献；（2）非中英文文献、摘要、综述等；（3）纳入研究对象没有报告不同孕周的干预及不良妊娠结局发生情况；（4）数据无法提取的文献；（5）样本量在30例以下。如果同样的研究数据发表在英语和汉语2种语言的期刊上，则发表在中文里的文章将被排除在评审之外。

1.2 方法

1.2.1 文献检索策略 计算机检索EMbase、Pub Med、The CochraneLibrary、CNKI、万方数据库和维普数据库，手工检索相关杂志，对不同妊娠期进行梅毒筛查及治疗的结局分析的所有研究，搜索时限均为建库至2017年7月。中文检索词包括：梅毒、妊娠、孕周、母婴传播、不良妊娠结局、早产、低出生体重、死产或早期胎儿死亡、流产和新生儿死亡等。英文检索词包括：syphilis，pregnancy，gestational age，mother-to-child transmission，adverse birth or pregnancy outcomes，congenital syphilis，preterm，low birthweight，stillbirth，fetal loss or death，abortion or miscarriage，neonatal death，and perinatal death or morbidity or mortality等。

1.2.2 文献筛选与资料提取 由2位研究者独立进行文献筛选和资料提取，如遇到分歧，通过讨论解决或征求第3位研究者的意见解决。对于缺乏的资料，尽量与原始研究作者联系予以补充。资料的提取内容包括：（1）纳入研究的基本特征包括标题、第一作者、发表时间、研究类型、研究地点、研究时间等；（2）研究对象的基本特征包括样本量、孕周、梅毒的诊断方法、梅毒的诊断标准等；（3）纳入研究的治疗时间、治疗疗程、先天梅毒及其他不良妊娠发生率等数据；（4）纳入研究偏倚风险评价的相关指标。

1.2.3 质量评价 根据纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）独立评价纳入文献质量，评价内容包括研究类型、梅毒的诊断方法、梅毒的诊断标准、治疗时间、治疗疗程和结局指标。满分10分，除治疗时间、治疗疗程为1分外，其余项目每条均为2分。

1.3 统计学处理 计算梅毒产妇在妊娠早、中期干预与妊娠晚期干预后不良妊娠结局的发生率和95%CI。采用Q检验进行异质性检验，异质性检验结果P＜0.01且I2≥50%则采用随机效应模型进行结果合并，相反则采用固定效应模型合并。合并过程文献的权重通过Mantel Haenszel法进行计算。所有统计分析过程由Rev Man5.3软件完成。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献3 521篇，经逐层筛选后，最终纳入21个随机对照试验（RCT）[3-22]，包括14 494例患者，其中早孕期干预组4 162例，中孕期干预组5 618例，晚孕期干预组3 585例。文献筛选流程及结果，见图1。

图1 筛查流程图

2.2 纳入研究的基本特征结果 见表1。

2.3 meta分析结果 共20个病例研究报告了先天梅毒发生率[3-22]。

2.3.1 早孕期与中孕期干预的比较I2值小于50%，采用固定效应模型meta分析结果显示，妊娠早期干预先天梅毒发生率方面低于妊娠中期，差异有统计学意义[OR=0.37，95%CI（0.27～0.50），P＜0.05]。基于有效率的漏斗图分析结果显示，各研究在漏斗两侧的分布基本对称，提示存在发表偏倚的可能性较小。见图2、3。

图2 早孕期与中孕期干预比较漏斗图分析

2.3.2 早孕期与晚孕期干预的比较I2值小于50%，采用随机效应模型meta分析结果显示，中孕期干预先天梅毒发生率方面低于于晚孕期干预组，差异有统计学意义[OR=0.14，95%CI（0.10～0.19），P＜0.05]。基于有效率的漏斗图分析结果显示，各研究在漏斗两侧的分布基本对称，提示存在发表偏倚的可能性较小。见图4、5。

表1 纳入文献特征

图3 早孕期与中孕期干预先天梅毒发生率的比较

2.3.3 中孕期与晚孕期干预的比较I2值小于50%，采用随机效应模型meta分析结果显示，早孕期干预先天梅毒发生率方面低于于晚孕期干预组，差异有统计学意义[OR=0.34，95%CI（0.27～0.42），P＜0.05]，见图 6。基于有效率的漏斗图分析结果显示，各研究在漏斗两侧的分布基本对称，提示存在发表偏倚的可能性较小，见图7。

图4 早孕期与晚孕期干预比较漏斗图分析

图5 早孕期与晚孕期干预先天梅毒发生率的比较

图6 中孕期与晚孕期干预先天梅毒发生率的比较

图7 中孕期与晚孕期干预比较漏斗图分析

2.3.4 其他不良妊娠结局发生率 共12个病例研究报告了其他不良妊娠结局的发生情况[5-8，10，14，16-21]。分别将妊娠早期、中期、晚期两两进行比较，妊娠早期与妊娠中期比较，差异有统计学意义[OR=0.28，95%CI（0.14～0.56），P＜0.05]；妊娠中期与妊娠晚期比较，差异有统计学意义[OR=0.50，95%CI（0.41～0.61），P＜0.05]；妊娠早期与妊娠晚期比较，差异有统计学意义[OR=0.37，95%CI（0.30～0.45），P＜0.05]。

3 讨 论

既往认为，妊娠早期滋养层中的朗汉斯细胞可对胎儿起到一定的保护作用，使胎儿免受梅毒螺旋体感染，妊娠的前18周内并不会发生梅毒的胎传播，但该结论经过目前大量临床试验研究证实为不正确[23]。研究发现，由于梅毒螺旋体能够破坏滋养层细胞的屏障保护作用，所以其在整个妊娠期都可穿过胎盘及脐静脉导致宫内感染[24]。临床经验表明，妊娠期感染梅毒会直接导致妊娠不良结局及婴儿的先天梅毒[25]。梅毒螺旋体在孕周8周时就有可能对胎儿造成感染，在16～20周时会通过胎盘感染引发胎儿脾脏、肝脏及骨骼等病变，严重时甚至引起死胎[26]。为预防先天梅毒胎儿的出生及其他不良妊娠结局的发生，需对妊娠早期梅毒患者及育龄妇女梅毒给予积极的干预治疗，以阻断梅毒的母婴播传[27]。

目前，妊娠梅毒多以潜伏梅毒为主[28]。由于潜伏期梅毒多无明显临床症状，需进行血清学检查方可发现。因此，潜伏期梅毒的漏诊率较高，容易延误疾病最佳治疗时期，对产妇及胎儿的健康造成不良影响[29]。大量研究也发现，不同妊娠时期的干预可能会对妊娠结局及婴儿先天梅毒产生不同的影响[30]。本系统评价也证实：产妇早孕时期确诊后给予积极干预治疗可有效降低先天梅毒胎儿的发生率，若在中晚孕期，特别是晚孕期开始治疗的患者，先天梅毒儿的发病率明显增高[7]。结合本研究结果可见，妊娠早期接受梅毒治疗的妊娠结局明显优于妊娠中期，而妊娠中期开始治疗的妊娠结局又明显优于妊娠晚期。因此，对于妊娠梅毒的干预治疗，把握正确的时间至关重要。

研究表明，早期诊断和规范化的治疗对于改善妊娠合并梅毒患者的预后至关重要。我国颁布的《预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作实施方案（2015年版）》中提出：在妊娠最初3个月，应用1个疗程驱梅治疗，而到了妊娠末3个月再应用1个疗程驱梅治疗。当然，早发现最为重要。虽然各级医院全面展开上述3种疾病筛查工作，但是仍然还有很多未规范化治疗的产妇。出现未确诊、未经处理或处理不当母婴传播，最主要来源于两方面：一方面是患者对产检不重视，很多产妇发现妊娠后不到医院登记进行规律的产检，这是导致不良妊娠结局最主要的原因；另一方面，部分医疗机构在妊娠早期只进行彩色多普勒超声了解胎儿情况，到妊娠中期才开始建卡定期产检，这会导致筛查时间推后，不能及早干预阻断。

综上所述，对于妊娠合并梅毒患者，早期诊断、早期进行科学规范的抗梅毒治疗能够明显改善妊娠结局及胎儿预后，降低先天梅毒胎儿的发生率。由于本系统评价纳入研究的文献研究地区主要是来自中国，加之国内外对妊娠分期标准不一，数据准确性可能会受影响。此外，纳入文献主要以回顾性研究为主，因伦理要求，无法做到随机对照试验，所得结论受纳入文献质量的影响，可能存在偏倚，尚待更多全球多地区数据补充，以得出更加客观可靠的结论。