卿 松，魏 敏，龚道明，何大川△

1.资阳市人民医院 胸外科(资阳 641300)；2.资阳市人民医院 肿瘤科(资阳 641300)；3. 资阳市人民医院 呼吸内科(资阳 641300)

我国肺癌发病率呈逐年上升趋势，其中非小细胞肺癌(non small-cell lung cancer, NSCLC)占肺癌的75%～80%[1]，相当大一部分肺癌患者是因为胸闷、呼吸困难而就诊，但此时多已发生胸膜转移而产生中-大量胸腔积液。晚期NSCLC合并中-大量胸腔积液将会导致患者呼吸困难、贫血、缺氧等，尤其是合并血性胸腔积液，严重影响患者生活质量[2]。目前对于晚期NSCLC合并中-大量血性胸腔积液的治疗效果较差，大部分患者不能耐受一线方案化疗，多为姑息性治疗，控制血性积液产生、改善患者生活质量等是晚期NSCLC治疗的难题。单纯胸腔闭式引流可能导致患者贫血进行性加重，很快出现恶液质，可能一定程度加速患者死亡。本研究通过快速引流胸水，必要时输红细胞悬液，观察重组人血管内皮抑制素(恩度)联合顺铂局部化疗NSCLC合并中-大量胸腔积液的疗效，并比较治顺铂单药胸腔内局部注入局部化疗近期临床疗效、生活质量，毒副反应及肿瘤指标水平的变化。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2015年2月至2017年2月在资阳市人民医院收治的51例NSCLC合并中-大量血性胸腔积液患者为研究对象。所有患者均经支气管镜或内科胸腔镜检查获取病理组织诊断，或胸水脱落细胞学检查确诊为IV期NSCLC患者且不能承受全身化疗，不适宜或不愿接受放疗及生物靶向治患者，预计生存期≥2个月。随机数字表法分为两组，其中28例接受恩度联合顺铂胸腔内局部注入为A组，23例接受顺铂单药胸腔内局部注入为B组。A组患者中腺癌22例，鳞癌4例，腺鳞癌2例，其中男10例，女18例，年龄50.1～77.9(68.2±4.6)岁，卡式评分(KPS评分)(57.3±6.9)分。B组患者中腺癌18例，鳞癌5例。其中男12例，女9例，年龄49.5～73.4(68.2±4.6)岁，KPS评分(56.8±8.0)分。两组年龄、身高、体重及KPS评分，差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者均自愿加入本研究，纳入时排除其他系统肿瘤疾病，肾脏功能不全，严重心、脑血管，神经精神系统疾病，不能耐受局部化疗药物患者，本研究经过本院医学伦理委员会批准。

1.2 药物

重组人血管内皮抑制素(商品名：恩度)，山东先声麦得津生物制药有限公司，国药准字：$20050088，规格：每支15 mg/支；顺铂，山东齐鲁制药厂，国药准字：H37021356，规格：10 mg/支。

1.3 治疗方法

根据B超检查评估胸腔积液量，所有患者胸腔积液，液性暗区均大于10 cm。B超定位后行中心静脉胸腔置入术，置管后尽可能快地引流胸水(血性胸水)，并动态复查血常规，如贫血较严重可适当输红细胞悬液，待胸水不能引流出后经B超证实无胸腔积液或胸腔积液较少后A组给予胸腔内注入:恩度35 mg/m2+顺铂60 mg/m2+0.9%NaCl 40 mL。B组给予：顺铂60 mg/m2+0.9%NaCl 40 mL后夹管24 h，胸腔注射药物后嘱患者反复变换体位，以利于药物与胸膜广泛接触，每组均每周给药2次，连续给药3周。A、B两组分别于治疗前及治疗后进行胸水及血清肿瘤标志CEA、CA125、CA199水平检测，比较两组治疗有效患者胸水及血清肿瘤标志物水平，并随访观察6个月及1年两组死亡率。

1.4 临床疗效及生活质量评价

1.4.1 疗效评价 根据B超检测结果，疗效依据WHO评价标准：完全缓解(CR)：积液消失维持4周以上；部分缓解(PR)：积液明显减少50%以上并维持4周以上；稳定(SD)：积液减少不足50%或增加不超过25%；进展(PD)：积液明显增加。有效=CR+PR，有效率=CR+PR/总例数×100%。

1.4.2 生活质量评价 根据KPS功能状态评分标准，正常人为100分，死亡为0分，得分越高，健康状况越好，越能忍受治疗给身体带来的副作用。QOL改善：化疗后KPS增加≥10分，QOL稳定：KPS变化<10分， QOL降低：KPS减少≥10分。QOL稳定+ QOL降低=QOL未改善。依据WHO化疗药物不良反应评价标准分为0～IV度。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效及生活质量评价

A组完成3周局部化疗后，CR 3例，PR 16例，SD 5例，PD 4例，临床疗效有效率67.9%。生活质量评估：20例患者获得明显改善，5例稳定，3例下降，改善率71.4%。B组完成3周局部化疗后CR 1例，PR 7例，SD 8例，PD 7例，临床疗效有效率34.8.%。生活质量评估：9例改善明显，7例稳定，7例下降，改善率39.1%。A、B两组临床疗效及生活质量改善情况，A组优于B组，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 两组临床疗效及生活质量改善对比[n(%)]

2.2 两组治疗前后血CEA、CA125、CA199水平比较

两组局部化疗后有效患者血CEA、CA125、CA199水平与化疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，化疗后两组均较前明显下降，且A组较B组下降更明显，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2 两组治疗前后血CEA、CA125、CA199水平比较

注：与化疗前比较，*P<0.05；化疗后与B组比较，#P<0.05

2.3 两组局部化疗后胸水CEA、CA125、CA199水平比较

两组局部化疗后胸水CEA、CA125、CA199水平与化疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。化疗后，两组均较前下降，且A组较B组下降更明显，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

表3 两组治疗前后胸水CEA、CA125、CA199水平比较

注：与化疗前比较，*P<0.05;化疗后与B组比较，#P<0.05

2.4 毒副反应

所有患者对局部化疗耐受性较好，A组化疗过程中1例出现轻微消化道症状，1例出现轻度发热，对症处理症状得到改善，均未退出本研究，两组未出现心律失常、过敏、骨髓抑制，胸膜广泛粘连，与治疗相关的死亡等不良反应。

2.5 生存分析

治疗后6个月A组3例死亡，B组9例死亡，B组死亡率高于A组(P=0.023)。治疗后1年A组9例死亡，B组15例死亡，B组死亡率高于A组(P=0.038)。

3 讨论

目前血性胸腔积液的临床治疗仍效果不理想，主要方法有：包括抽液、胸腔闭式引流、局部注药、胸膜固定粘连等。还有一些手术治疗，包括胸膜剥离术或胸膜固定术等[3]，探讨血性胸腔积液的临床治疗方法具有重要意义。近年来肺癌血性胸腔积液治疗进展主要集中在胸腔内药物治疗领域[4-5]。局部灌注抗肿瘤药物与传统的胸膜固定剂相比，前者不仅有助于局部积液的控制，也对原发性病灶治疗有潜在的价值[6]。

研究者[7-9]提出关于肿瘤组织具有诱导新生血管生成的能力，血性肿瘤的增殖生长又依赖于血管生成，如抑制肿瘤血管生长，便可以抑制血性肿瘤的理论。按照此理论，多种抗肿瘤血管生成新药，如贝伐单抗和重组人血管内皮抑制素被成功开发并应用于临床。恩度是国产的新型人血管内皮抑

素，具有抗瘤谱广、毒性低及不产生耐药等优点。顺铂可以与多种抗肿瘤药物联用，其抗癌谱广，作用强，其胸腔内给药时胸膜的药物浓度高于静脉给药。

胸腔内局部灌注抗肿瘤药物副作用小，疗效肯定，已有较多报道[4-11]，对恩度联合顺铂局部胸腔内注入疗效分析，但其入组标准均为KPS评分≥60分患者。而对于NSCLC合并中-大量血性胸腔积液，KPS评分较低的患者局部化疗未见报道。基于上述临床研究结果，本研究为晚期NSCLC，中-大量血性胸腔积液患者，以恩度联合顺铂胸腔内化疗，必要时给予输红细胞悬液(因短期内放大量血性胸水可能导致贫血进行性加重)。结果显示：恩度联合顺铂局部胸腔内化疗有效率为67.9%，生活质量评价得到明显改善，改善率71.4%，均高于单药顺铂胸腔注入。恩度联合顺铂胸腔内化疗未增加毒副作用，未见严重不良反应发生。

本研究中发现对于KPS评分较低的NSCLC合并中-大量血性胸腔积液，给予局部化疗后血及胸水CEA、CA125、CA199水平均较化疗前明显下降，可能与恩度联合顺铂化疗不仅对胸腔局部，对全身亦有作用。

综上所述，通过本研究观察重组人血管内皮抑制素(恩度)联合顺铂局部胸腔局部化疗对于KPS评分较低的晚期NSCLC合并中-大量血性胸腔积液患者疗效肯定，可以改善生活质量，患者耐受性较高，安全性较高，毒副反应相对较小，恩度联合顺铂降低了远期死亡率。本研究提示重组人血管内

皮抑制素(恩度)联合顺铂具有一定临床应用价值。当然本研究例数较少，需要更大样本进一步研究。