胡善联 陆 军

(1复旦大学公共卫生学院 上海 200032；2浙江大学医学院 杭州 310058)

2011年以前，聚乙二醇干扰素(pegIFN)联合利巴韦林(Ribavirin,RBV) 的48周治疗方案(简称PR方案)是治疗丙型肝炎的标准疗法。在治疗结束后12周测定患者血清丙肝病毒RNA作为疗效的判断，称为持续性病毒学应答(sustained virologic response, SVR12)，代表患者达到病毒学治愈的标准。但PR方案治疗6-12个月后的效果并不理想，SVR12率一般在70%或以下，且存在严重的副反应[1]。2011年后，一系列的直接抗丙型肝炎病毒的药物(direct-acting antiviral agent,DAA)获得了研究发现，以DAA为基础的抗病毒方案包括:1个DAA联合PR，DAAs联合利巴韦林，不同DAA联合或复合制剂。DAA治疗方案可使SVR12率提高到90%以上[2]。本研究旨在探讨持续性病毒应答率(SVR12率)可否作为DAA药物的药物经济学评价指标，并根据我国III期临床试验资料，比较不同DAAs之间的增量成本效果差异。

1 直接抗丙型肝炎病毒药物的分类

直接抗丙型肝炎病毒的药物是一类特异性的蛋白酶或核苷酸类似物抑制剂，针对丙型肝炎RNA病毒增殖组装合成环节的不同蛋白酶或核苷酸多聚酶发生抑制作用。可分成NS3/4A蛋白酶抑制剂(Protease inhibitors, PIs)、NS5A抑制制、结构型NS5B核苷酸类多聚酶类似物抑制剂(Polymerase inhibitors)和非结构型NS5B非核苷酸类似物抑制剂四大类[3](见表1)。

DAAs药物研发的总趋势是将几个靶点作用的药物联合用药，向能够覆盖6种丙肝病毒基因型的全基因型治疗方向发展。采用鸡尾酒疗法，可以增强药品的抗丙肝病毒的能力，以满足全口服的需要，提高患者的依从性。因此不同药企会推出同时含有2-3个DAAs药物的复方制剂(如Harvoni 、Epclusa 、Vosevi、Zepatier等)，或者以复方包装(如Viekira Pak)。

表1 直接抗丙型肝炎病毒药物按作用机制(靶点)的分类

在复方制剂或者复合包装的研发和定价上，药企往往会突出一个重点药物。例如:吉利德在美国批准的3个复方制剂都围绕着NS5B核苷酸多聚酶抑制剂Sofosbuvir索磷布韦，同时搭配不同的NS5A抑制剂及N3/4蛋白酶抑制剂。在定价策略上，吉利德在美国对复合药Harvoni的疗程初始定价为 $94,000，而索磷布韦单药的疗程初始定价是$84,000，[4]接近复合药的90%。在中国，艾伯维Viekira Pak的方案中国初始定价是4914元/周，其中奥比帕利初始定价是4,521元/周[5]，约占总费用的92%。

表3为我国已经批准或即将批准的DAA药物可以组成的丙肝治疗方案。为提高疗效, 可以将DAA药物与传统的聚乙二醇干扰素(pegIFN)和利巴韦林(Ribavirin, RBV)联合应用, 或仅与利巴韦林联合应用。也可以采用几个作用机制不同的DAA药物联合应用。除聚乙二醇干扰素α-2a和α-2b注射液纳入了国家2009年医保目录外，其他各种DAAs药物尚未列入国家医保药品报销目录。

根据我国的丙肝治疗指南和产品批准说明书，临床医生在丙肝抗病毒治疗中常用的临床方案分为3种:(1)基于长效干扰素的治疗方案(简称PR方案)；(2)基于小分子直接抗病毒药物和PR方案联合的治疗方案(简称DAA+PR方案)，常见NS3/4A蛋白酶和NS5B核苷酸多聚酶抑制剂和长效干扰素联合使用。含长效干扰素方案能够减少因乙肝病毒再激活导致的肝炎复发事件，有专家认为是乙肝合并丙肝共感染患者的优先选择[6]，FDA也要求厂家在DAAs药物产品说明书中，增加乙肝病毒再激活风险的黑框警示[7]。中国丙肝患者中，乙肝表面抗原阳性的比例超过8-10%[8]；(3)基于不同靶点小分子直接抗病毒药物的联合治疗方案(以下简称DAAs方案)，全口服、全基因型的DAAs方案能很好满足临床治疗的需求，又可以区分为同一药企产品或不同药企产品的组合。国外大样本的长期临床研究证实，上述3种方案长期都能减少肝硬化、肝癌的发生[9]。

2 治疗病例的选择

丙肝药物治疗时对象的选择十分重要。直接抗丙肝病毒的药物临床治疗的对象都是丙型慢性肝炎患者，无肝硬化或伴有肝硬化者。由于不同国家丙肝病毒的基因型有所差异，所以被治疗的患者首先需要进行基因分型。我国大部分慢性丙肝患者(56.8%)为基因型(简称GT)1b (GT 1b)，其次为GT2占24.1%，GT3占9.1%，GT6占6.3%。迄今为止，在中国尚未发现GT4 和GT5的病例[10]。HCV RNA 的含量一般大于或等于10,000IU/ml[11]。

表2 直接以复方制剂/复合包装形式获得批准的DAAs药品

表3 国内已获CFDA批准或即将批准的丙肝治疗方案

治疗病例可以选择从未经过任何丙肝药物治疗的病例(treatment-naïve patients)，或以前有过丙肝药物治疗经历的患者(treatment-experienced patients)。如有对照试验的话，多半对照组选择的是常规的标准疗法(standard of care, SOC)。

个别基因型的丙型肝炎病毒在DAAs治疗后仍会发生病毒学的失败，并且会导致潜在病毒耐药。这种情况被称为发生丙型肝炎病毒耐药相关的突变株(resistance-associate variants, RAVs)，可能会降低后续治疗的有效性[12]。

3 成本费用的测算

本研究中的药品价格数据来源于中国上市销售和临床应用的各类DAAs价格数据，干扰素则采用说明书的数据作为药品成本计算的标准。鉴于丙肝患者大部分为门诊治疗，根据其12周或24周的疗程计算药品总费用。表4列出了丙肝基因1b型患者的治疗费用。

表4 中国上市/拟上市药物对丙肝基因Ib型患者治疗费用对比

表5 国内丙肝GT1b基因型患者采用不同DAA与长效干扰素治疗方案的成本效果比较

4 临床效果指标的检测

治疗后12-24周检测HCV RNA情况，以持续病毒学应答率SVR12(%)或SVR24(%)指标表示，一般病毒載量小于＜15 IU/mL情况下，作为治愈标准[2]。

5 经济学评价指标

作者提出采用两个药物经济学评价指标去评价DAAs药物。一是以达到每1%的SVR12需要多少费用(cost per SVR12%)，该数据乘以100，即为从成本效果分析推算，每治愈一个丙肝患者所需要的药品费用。假设一个DAA药物, 疗程为12周, 疗程费用为50,000元，而SVR12为95%, 每1% SVR12为526.32元，则完全治愈1例丙肝患者理论上需要花费52,631.6元。计算公式为:治愈1例丙肝患者需要花费的费用=DAA疗程的费用(元)/该DAA SVR12(%)=50,000/ 0.95 = 52,631.6元。

第二个评价指标是如果在两个DAAs药物之间比较其成本效果时，还可采用1个增量持续病毒学应答的比值(Incremental SVR12 Ratio %, 简称ISVR12)需要的费用作为增量成本效果指标。计算公式为:ISVR12=(CADAA-CBDAA)/(ADAASVR12-B D A A S V R12)= Δ C(A D A ABDAA)/ΔSVR12 (ADAA-BDAA)。其中，SVR12 = 不同DAAs治疗12周检测持续病毒学应答率(%)；C=一个疗程DAA药品的成本 (费用)；ADAA为长效聚乙二醇干扰素标准疗法；BDAA为不同的DAA制剂。

6 研究结果

6.1 DAAs 与长效干扰素成本效果比较

丙肝病毒基因1b型患者DAAs与长效干扰素治疗效果相比，丙肝的治愈率明显提高，从52%-70%提高到91%-99%。在不同DAAs之间比较时，每提高1%SVR12的平均价格以达诺瑞韦最低。依次分别为奥比帕利、达拉他韦+阿舒瑞韦、索磷布韦。同样，增量1%SVR12比值，无论是用罗氏，还是用特宝的长效干扰素作为基线比较，不同DAAs之间的增量1%SVR比值的变化趋势也是相同的(见表5)。可见影响增量1%SVR比值的主要因素是DAAs疗程的总价格以及临床治疗的效果(SVR12%)。

6.2 不同DAA联合疗法对中国GT1b基因型丙肝患者的成本效果分析

表6 不同DAA联合疗法对中国GT1b型丙肝患者治疗的成本效果分析

表7 索磷布韦和长效干扰素治疗方案的成本效果分析

下列不同DAA的中国III期临床试验的主要研究者均为北京大学附属人民医院的魏来教授领衔的团队报告，采用每提高1%SVR12的费用进行比较，增加了不同药物SVR12结果之间的可比性。

6.3 不同丙肝基因型DAAs治疗方案与PR治疗方案之间的比较

我国丙肝基因GT2和GT3型患者应用DAAs与长效干扰素治疗方案成本效果的比较，治愈率可从80%-84%提高到92%-99%。不同DAAs治疗方案每提高1%SVR的价格均要高于PR方案的价格。考虑到长效干扰素治疗GT2/GT3型丙肝患者时，用药24周和用药48周的SVR率相差不大[1,14]，但费用减半，每提高1%SVR，DAAs治疗方案相比PR方案的价格差距会更显著。以索磷布韦为例，治疗基因GT2型的成本效果要优于基因GT3型(见表7)。

6.4 DAA治疗的敏感度分析

影响DAA治疗的成本效果分析最主要的因素是DAA药品的价格。按现有国产的达诺瑞韦+PR(PEGα-2a)与国外生产的索磷布韦+P R(PEGα-2a)的价格相比，要低出26.8%(见表5)。如果两者治疗效果SVR12维持不变，用内插法计算，索磷布韦要降价到29%时每提高1% SVR12的成本效果才能与达诺瑞韦相仿。近两年来医疗保障部门对44种创新药物进行了药品价格的谈判，平均降价44%。相信通过今后的价格谈判和战略购买，DAAs药物均有降价的空间。

7 讨论

随着直接抗丙型肝炎病毒药物的增多和联合用药技术的发展，临床治疗效果也在不断提高。由于信息不对称，患者和医保支付方均很难了解DAAs治疗的机理和分类情况，因此患者难于选择药物，医保支付方更难做出补偿的决策。本文对目前研究的直接抗丙肝药物种类进行了梳理，同时运用药物经济学增量成本效果(ICER值)的原理，提出运用1%SVR12值(Cost per SVR12)和增量1%SVR12值两个药物经济学评价指标。前者可计算完全治愈1例丙肝患者理论上需花费的费用，有助于不同DAA药品之间的遴选。后者可通过与传统的长效干扰素标准治疗方案比较，了解不同直接抗丙型肝炎病毒(DAA)的药物之间的增量成本效果分析结果，其临床价值可作为价格谈判的依据。

笔者在本文中首次提出能否采用“提高1%SVR12的单位药品费用”作为药物经济学评价指标的设想。由于目前市场上DAAs类药品和治疗方案众多，临床试验的疗效一般均能接近95%或以上，已处于治疗效果的平台期，采用完全治愈1例丙肝患者需要的费用概念，可将不同DAA制剂的成本疗效的关系进一步放大，易于彼此之间的比较。

本文通过对国内早期不同DAA与长效干扰素或联合利巴韦林标准疗法的临床试验和不同DAAs的III期临床试验的研究结果的应用，证明SVR12%不仅是一个比较好的临床治愈指标，而且可以用来进行客观的药物经济学评价。当然，每提高1%SVR12的成本(费用)或其增量1%SVR12的成本(费用)越低越好。因此，结合临床疗效和每1%SVR12的费用可以作为DAA药物遴选的条件。

根据世界卫生组织2014年报告，全球丙肝感染者有1.85亿人。2015年我国报告慢性丙肝患者有885万。在全国31个省市160个疾病监测点中采用多阶段随机抽样方法，共计78746人调查结果，抗丙肝抗体阳性率平均为0.40%。在50-59岁老年人群中，最高的阳性率可达0.77%。另有报告称，中国有近1000万丙肝患者，但只有1%的患者得到治疗。我国的情况与其他低流行度的国家不同, 如美国已呈现出通过DAAs的治疗后，丙肝患者日益减少，控制了传染源，减少丙肝的转播，可使天下再无丙肝。[22]如果按照WHO制定的目标，到2030年全球至少80%丙肝患者需要治疗。我国治疗丙肝的任务依然艰巨，而且费用也是巨大的[23]。

DAA药品的费用比较昂贵，因此丙肝药品治疗总费用的控制至关重要。在美国每例丙肝患者治疗费用至少要5万元美金。台湾地区健保局对DAA药物的价格进行谈判，而且为该病设立了独立的药物预算。曾制定计划每年治疗1万例丙肝患者，拿出8000万美金预算。实施结果证明远远不能满足治疗的需求。[24]天津市医疗保险部门曾制定支付标准(cost per case)，每治疗一例丙肝患者定额支付40,500元，医院和患者采用哪种直接抗丙肝病毒的药物则通过市场竞争来选择。不同DAA的药物和治疗方案的选择则由其临床疗效和价格来决定。