张诗民 陈元 褚倩

长期以来，肿瘤的药物治疗以化疗和靶向治疗为主，主要针对肿瘤细胞，机体免疫系统的状态常被忽视。新近上市的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPIs）是全新机制的抗肿瘤药物，其作用于T细胞的激活途径，通过抑制负性免疫调控机制，激活T细胞，从而发挥免疫杀伤功能。其疗效在多项临床试验中得到验证。一项临床Ⅲ期试验中，ipilimumab组能够延长转移性黑色素瘤患者生存期（overall survival，OS）约4个月，中位生存期（median OS，mOS）可达10.0个月［1］。因此，基于多项临床研究结果，2011年美国食品药品监督管理局（FDA）批准首个ICPIs ipilimumab应用于晚期黑色素瘤的治疗。随着ICPIs在肺癌、黑色素瘤、肾癌和膀胱癌中均获得批准，其在临床上的应用日益广泛。由于ICPIs的作用机理不同于化疗和靶向治疗药物，临床治疗过程中出现的不良反应和处理方法更是全新的领域。国际多个权威机构（如ESMO、ASCO、NCCN等）也对免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）的管理方案给出了指南或专家共识［2-5］，旨在推进正确的临床治疗决策。本文对文献报道的irAEs处理原则予以综述，为ICPIs在临床上的安全应用提供理论依据。

1 常见的ICPIs与irAEs

ICPIs是一类免疫抑制性分子，主要维持自身抗原的免疫耐受，避免自身免疫疾病的发生。目前，IC⁃PIs主要包括针对细胞毒T淋巴细胞相关抗体-4（cy⁃totoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）和程序性死亡受体（programmed death-1 receptor，PD-1）及其配体（programmed death-ligand 1，PD-L1）的单克隆抗体。CTLA-4表达于T细胞表面，能抑制早期免疫反应中T细胞的活化［6］。ipilimumab是针对CTLA-4的单克隆抗体，可以使失活的T细胞再激活。而PD-1主要表达于外周组织，与其配体PD-L1结合，同样可以抑制T细胞反应［7］。……