樊嘉欣，吴海琴，姚庆龄，陈梦燚，张 萌，高 震，王虎清 （西安交通大学第二附属医院神经内科，陕西西安710004）

0 引言

动脉粥样硬化斑块是缺血性脑梗死的危险因素，近年来国内外学者发现斑块的不稳定性是引起缺血性脑梗死的最关键环节［1］。 有研究［2］表明，细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的合成减少和降解增加是破裂斑块引发缺血事件的主要内在原因，而基质金属蛋白酶对ECM的降解能使动脉粥样硬化斑块的不稳定性增加 。相关研究［3］显示基质金属蛋白酶-9（Matrix Metalloproteinases-9， MMP-9 ）与颈动脉粥样硬化斑块的易损性呈明显正相关。动脉粥样硬化是一种炎症［4］，在人溃疡型及破裂型颈动脉粥样硬化斑块中人单核-巨噬细胞分泌MMP-9的活性明显增强［5］。本研究采用Cochrane系统评价方法探讨血清MMP-9水平与颈动脉粥样硬化斑块稳定性关系，为脑卒中的临床诊断治疗提供可能的理论支持。

1 资料和方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 设计类型 病例对照研究。限中文文种。

1.1.2 研究对象 颈动脉粥样硬化斑块定义：颈动脉中出现中膜增厚，患者的局限性回声结构从管腔中凸出，厚度在1.3 mm以上［6］。根据斑块的结构特点及病理类型将颈动脉粥样硬化斑块分为以下4型［7］：Ⅰ型为扁平斑；Ⅱ型为软斑；Ⅲ型为硬斑；Ⅳ型为溃疡斑。根据斑块是否稳定将其分为稳定斑块和不稳定斑块，稳定斑块包括扁平斑和硬斑；不稳定斑块包括溃疡斑和软斑。并以此分为斑块不稳定组和斑块稳定组。对照组即为无斑块组。血清MMP-9水平通过ELISA法检测。均排除其他可能影响血清MMP-9水平的因素，如恶性肿瘤、严重感染、糖尿病、严重肝肾功能不全等。

1.1.3 结局指标 拟提取原始文献中三组血清MMP-9水平。

1.1.4 排除标准 ①数据不全；②重复发表的文献、综述、会议论文等；③诊断不准确；④动物实验。

1.2 检索策略 检索数据库，包括Cochrane library、PubMed、CBM、维普、CNKI和万方数据库，时限均从建库至2016年12月。英文检索方式：Serum Matrix Metalloproteinases-9、 carotid atherosclerosis、 MMP-9、Plaque stability。中文检索词方式：颈动脉粥样硬化、血清MMP-9、斑块稳定性。同时进一步查阅所纳入文献的参考文献。

1.3 文献筛选、资料的提取与文献质量评价 严格按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。使用文献管理软件合并检索结果同时剔除重复文献，通过阅读文献题目、摘要、全文对文献提取。采取统一的表格提取数据，提取内容包括：研究者和发表年份、年龄、性别、例数（试验组／对照组）、血清MMP-9水平等。采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）［8］评价标准评估试验质量，NOS 条目如下，每一个条目1分，共计9分，5分以上文献质量较好，认为可进行荟萃分析，5分以下文献剔除（表1）。

表1 方法学质量评价（NOS评分）

1.4 资料合成及分析 采用Cochrane library协作网RevMan 5.3软件对数据进行整理和分析。对于二分类变量的计数资料采用比值比（odds ratio，OR）或相对危险度（relative risk，RR）及95%CI作为效应分析统计量，对于定量资料采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）及95%CI作为效应量。对所纳入的研究采用I2检验进行异质性分析。根据异质性大小，采用随机效应模型或固定效应模型进行分析。必要时采用敏感性分析检验结果的稳定性［9］。若异质性过大，则行描述性分析。画出森林图，并用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检出158篇血清MMP-9水平与颈动脉硬化斑块稳定性相关的文献，根据上述的文献治疗评价原则及纳入、排除标准，剔除重复后获得108篇文献，阅读文题和摘要初筛后获得41篇，进一步排除数据不全及不符合纳入文献后，最终获得6个［10-15］研究，共计927例。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的一般情况 根据以上纳入和排除标 准共纳入6篇文献（表2）。

表2 纳入研究的一般情况

2.3 Meta分析结果 共纳入6项研究，斑块稳定组和无斑块组进行异质性检验，差异无统计学意义（I2＝18%，P＝0.29）。 固定效应模型的 Meta分析结果显示，斑块稳定组血清MMP-9明显高于无斑块组（MD＝102.62，95%CI（92.98，112.25），P＜0.000 01），差异有统计学意义（图2）。斑块不稳定组和斑块稳定组进行异质性检验，提示各项研究之间存在异质性（I2＝82%，P＜0.000 01），因 I2＞50%，提示异质性较大，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，斑块不稳定组血清MMP-9明显高于斑块稳定组（MD＝100.67，95%CI（83.82，117.53），P＜0.000 01），差异有统计学意义（图3）。

图2 斑块稳定组与无斑块组血清MMP-9水平的meta分析

图3 斑块稳定组与斑块不稳定组血清MMP-9水平的Meta分析

2.4 发表偏倚 将纳入的6项研究［10-15］中斑块稳定组和无斑块组、斑块不稳定组和斑块稳定组分别作漏斗图，结果左右不对称，提示存在发表偏倚的可能性（图 4、5）。

图4 颈动脉粥样硬化斑块稳定组与无斑块组血清MMP-9水平的漏斗图

图5 颈动脉粥样硬化斑块稳定组与不稳定组血清MMP-9水平的漏斗图

3 讨论

3.1 本研究结果小结 越来越多的证据表明动脉粥样硬化是一种炎性疾病，炎性反应的激活可导致斑块的不稳定。不稳定斑块是以脂质为主的软斑块，表面有溃疡，或斑块内出血或炎性反应，易造成急性缺血性事件的发生［16］。而MMP-9在动脉粥样硬化和缺血性脑卒中中发挥重要作用［17］。MMP-9又称明胶酶B，是一种糖蛋白，其主要生理功能是降解细胞外基质，作用底物包括Ⅳ、Ⅴ型明胶原。Ⅴ型明胶原是纤维帽及粥样斑块基底膜重要组成物质，MMP-9可促使Ⅴ型明胶原进入平滑肌细胞内，并加速动脉粥样斑块破裂及粥样硬化进程［18］。

超声检测IMT可反应脑动脉及全身动脉硬化程度，有研究［19］表明，颅外段动脉，特别是颈总动脉及颈内动脉的粥样硬化形成是导致脑卒中的重要因素。扁平斑是斑块的早期，表层为厚薄不一的纤维帽脂质被深埋于深层，这种斑块相对稳定；而硬斑为钙化斑，表面钙化不易破裂，因此扁平斑及硬斑病情相对稳定，脑梗死发生率低［20-21］。

本研究采用系统评价方法对颈动脉粥样硬化斑块稳定组、斑块不稳定组及无斑块组的血清MMP-9水平进行分析。研究结果显示：斑块不稳定组血清MMP-9水平明显高于斑块稳定组，斑块稳定组血清MMP-9水平明显高于无斑块组，差异均有统计学意义，可以推出斑块不稳定组血清MMP-9水平高于无斑块组，因此未做斑块不稳定组与无斑块组的血清MMP-9水平比较。本研究提示血清MMP-9水平与颈动脉粥样硬化稳定性呈负相关，血清MMP-9水平可影响颈动脉粥样硬化斑块的稳定性。

3.2 本研究的局限性 本研究存在如下问题：①纳入研究多为病例对照研究，论证强度稍弱。②纳入的研究较少可影响统计的分析效力。③所纳入的文献均来自国内已公开发表的文献，有诸如增刊、会议等灰色文献的遗漏，可能存在发表偏倚或选择性偏倚。④纳入研究有重复作者，可能存在反复利用同一数据的可能。

3.3 对未来研究的启示 尽管血清MMP-9水平与颈动脉粥样硬化稳定性相关性的研究很多，但高质量的研究却少之又少，将来可采取以下措施提高研究质量：①可采用前瞻性队列研究方法。②尽可能多地搜集一些大样本研究。③控制好混杂因素。④控制发表偏倚。

综上所述，该研究提示血清MMP-9水平与颈动脉粥样硬化斑块稳定性相关。根据贾蓉［21］的研究表明，动脉粥样硬化斑块的形成、严重程度、形态等各方面情况均明显影响着缺血性脑血管疾病的发作，并且有无创、经济、简便、可重复等特点，适合于临床开展。颈动脉彩超结合临床血清MMP-9水平的升高可反映斑块的不稳定性。在不远的将来，MMP系统可能成为稳定动脉粥样硬化斑块和防治脑卒中的靶点，通过降低MMP-9水平可能为防治动脉粥样硬化开辟新方向。

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