黄艳艳，王园园，明 佳 （重庆医科大学附属第二医院甲乳外科，重庆400010）

0 引言

甲状腺恶性肿瘤（thyroid cancer，TC）是最常见的内分泌系统肿瘤，主要包括乳头状癌（papillary thyroid carcinoma， PTC）、滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma， FTC）、髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）和未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC），其中PTC和FTC为分化型甲状腺癌，分别占全部甲癌的70%和15%以上，MTC和ATC分化程度较低，分别约占全部甲癌的3%和5%［1］。桥本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）也叫慢性淋巴细胞性甲状腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis， CLT），是最常见的甲状腺自身免疫性疾病。HT是一种以自身甲状腺组织为抗原，甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）为抗体的慢性自身免疫性疾病，使甲状腺产生淋巴细胞和浆细胞浸润甚至纤维组织增生，破坏甲状腺上皮细胞，导致HT的形成［2］。临床病理发现在TC组织周围常有自身免疫性炎细胞浸润，如淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞及肥大细胞等［3］。因此，有推断认为炎症可能与TC的发生、发展密切相关，但其对肿瘤是促进作用还是抑制作用，存在很大争议。

1 HT与PTC的临床关系概述

Dailey等［4］在1955年第一次提出HT和PTC可能存在某种联系，即慢性炎症可能引起甲状腺肿瘤的形成。关于慢性炎症与癌症之间的关系最早在1863年由Virshow提出，他发现有大量的白细胞浸润在肿瘤组织中，据此提出一个假说：肿瘤可能发源于免疫炎症，且炎症会成为肿瘤生长的微环境，给肿瘤细胞的繁殖和生长准备条件。随后，一些临床及流行病学的调查也证实了他的假说，比如肠道慢性炎症性疾病和结肠腺癌，慢性乙型肝炎、丙型肝炎和肝癌，慢性食管炎和食道癌等，这些慢性炎症病变被证实为癌前病变，这为炎症与癌之间关系的确立提供了有力证据［5］。关于HT是TC的癌前病变的推断主要有三个方面的原因：①HT中合并PTC的患者要多于普通人群；最近一项meta分析［6］表明PTC在HT中的发病率为0.12%～96.7%不等，不同文献中PTC在HT中发病率差异很大，这可能与选择偏倚有关，该研究共包括三方面的文献，行甲状腺全切的研究（A组，18篇）、行FNA的研究（B组，6篇）、选择性行FNA的研究（C组，3篇），这27篇研究共包括76 282名患者，12 476名甲状腺癌的患者，3组研究中PTC在HT中的发病率不同，最高的为A组，平均为40.1%，OR 2.34，95%CI（1.97-2.76），最低为 B 组，平均为 6.46%，OR 1.27，95%CI（0.77-2.11），但均高于 PTC 在普通人群的发病率（1.8%）；A、B两组发病率差异较大，主要由研究对象不同引起，A组所有患者均行甲状腺全切，而B组所有的患者均行FNA，怀疑为恶性的患者再行甲状腺手术；进行FNA的患者包块较小，穿刺诊断存在一定的漏诊率，如未穿刺到有效的标本组织，导致B组中PTC发病率远低于A组。另外也有研究［7］比较了PTC在HT和其他良性肿瘤中的发病率，发现HT中PTC的发病率是其它良性肿瘤的数倍。②HT的患者多伴有不同程度的甲状腺功能减退，高水平的促甲状腺激素释放激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）可以引起甲状腺滤泡上皮增生，是甲癌的一个危险因素；Haymart等［8］调查了843名做了甲状腺手术的患者，并依据其术前的TSH水平进行分组，发现TSH水平越高，甲癌患者所占比例越高，当 TSH＜0.06 mIU／L 时，甲癌患者占16%（9／55），当 TSH 为 1.4～4.99 mIU／L 时，甲癌患者所占比例为35%（109／308）；王群等［9］的研究也验证了这一结论。③HT以甲状腺自身组织为抗原，造成甲状腺上皮细胞的损伤与不典型增生，进而引起甲状腺组织的恶变；Di Pasquale等［10］的研究发现HT中甲状腺上皮细胞可以发生癌变，其主要病理改变为在HT淋巴细胞浸润的基础上出现甲状腺癌，两者之间存在移行现象，表现为甲状腺上皮细胞的增生、乳头状增生、非典型增生和癌变。因而关于HT可能为PTC的癌前病变的观点被提出。

与只患有PTC的患者相比，合并有HT的PTC患者具有更好的预后，其中女性患者居多，肿瘤特点为多灶，但分期早，颈部淋巴结及甲外侵袭少、复发率低［11］。 2011 年，Huang 等［12］调查了 1788 名 PTC 患者，平均随访时间9年，其中合并HT的PTC患者复发率（4.7%）明显低于单纯 PTC 患者（14.0%）；另外其死亡率（1.2%）也低于单纯的 PTC 患者（4.6%）。关于这两者关系的研究主要有两个特点：①研究方法多为回顾性，实验设计不如前瞻性科学，入组标准不如前瞻性严格，故实验结果不如前瞻性可靠；②这些实验的研究对象多为做了甲状腺手术的患者，在研究对象的选择上可能存在偏倚，由于这部分患者颈部检查更频繁，有可能导致甲癌检出率高，检出时分期更早，从而导致预后更好［13］。虽然这些研究在方法与对象选择上存在不足，但HT存在不典型增生、TSH升高也确实是甲癌的危险因素，因此HT中PTC的发病率高不是选择偏倚造成的。

综上所述，HT是PTC的高危因素，但在肿瘤发展的过程中起到抗肿瘤的作用，使得合并HT的PTC患者有着更好的预后。

2 合并HT的PTC的可能机制

2.1 基因突变 PTC最常见的突变为RET／PTC突变、RAS突变、BRAF V600E突变，这3种突变都通过RET／RAS／RAF／MAPK 信号通路激活在 PTC 发病中发挥重要作用。MAPK途径是细胞内信号转导途径，对细胞表面受体酪氨酸激酶起反应，MARK通路的激活可向细胞核传递有丝分裂信号，此通路的持续激活可促进细胞无限分裂，导致PTC的发生［14］。合并HT的 PTC患者更容易发生 RET／PTC突变，发生RET／PTC的患者相对于BRAF患者有着更好的预后。Muzza等［15］调查了107名PTC患者，其中58名合并 HT，另外 49名不合并 HT，调查发现，对于BRAF突变，合并和不合并HT的患者突变率分别为22%vs 38%，对于RET／PTC1突变分别为31%vs 13%。梁军等［16］的研究也发现合并HT的患者RET蛋白表达阳性率（76.47%）高于不合并 HT 患者（53.33%）。RET原癌基因编码一种酪氨酸激酶受体，通过染色体重排将启动子和N端无关基因区与RET基因酪氨酸区相连形成嵌合体RET／PTC，包括 RET／PTC1、RET／PTC2、RET／PTC3，RET／PTC 具有高度特异性，只在甲状腺乳头状癌中被发现，而在甲状腺的其他类型恶性肿瘤中都没有表达［17］。

关于HT患者中RET／PTC重排常见的有两种假说：①炎症环境有利于发生RET／PTC重排，并且为突变细胞生存提供有利条件［18］；Colotta 等［19］的研究发现炎症组织中RET／PTC重排高于正常组织；Arif等［20］在大量的HT组织中检测出RET基因的表达，虽然有部分学者倾向于HT中检测出RET／PTC重排是因为检测技术的原因而导致的假阳性［21］，但主流的观点还是炎症环境有利于RET的表达。②RET／PTC重排可以激活下游MAPK信号通路，诱发甲状腺炎症［18］；PET／PTC重排可以在甲状腺上皮细胞中诱导产生许多炎症复合物，在RET／PTC转基因小鼠中引发了严重的炎症反应，这些转基因小鼠最终发展

为PTC，同时伴有甲状腺的慢性炎症，但RET／PTC重排并不是导致HT产生的充分条件。虽然这些小鼠发生了炎症反应，但并没有自身抗体的产生及滤泡的形成，不能算患有 HT［22］。 因而认为 RET／PTC 突变可能是引起HT患者中PTC高发的原因，但其诱发的炎症反应可能通过免疫机制发挥抗肿瘤作用，使得伴发HT的PTC患者具有更好的预后。

2.2 免疫机制 PTC的癌组织及癌周组织有大量淋巴细胞、树状突细胞、巨噬细胞及肥大细胞等浸润，合并HT的PTC患者在巨噬细胞及肥大细胞方面与单纯PTC患者未见明显差异，而在淋巴细胞、树突细胞的种类与数量方面有所不同［23］。 有研究［23］表明合并HT的PTC患者相对于单纯PTC患者癌组织内浸润淋巴细胞及树状突细胞的密度更高，淋巴细胞种类也有所差异，Borrello等［5］的研究表明淋巴细胞及树状突细胞在TC的发展中可能起抗肿瘤的作用，使得合并HT的PTC预后更好。

2.2.1 树状突细胞 张昶等［23］研究发现 HT 合并PTC患者肿瘤组织内存在大量树状突细胞（dendritic cells，DC），呈簇状分布于癌细胞间并与之接触，这些癌细胞伴有退变、坏死，并且DC分布越多癌乳头崩解破坏和癌细胞退变、坏死越多，两者呈现正相关；肿瘤的复发与肿瘤局部DC数量呈负相关，即DC多，预后好，复发低；不伴HT的PTC内DC明显减少，癌乳头结构完整；综上，DC在肿瘤局部可能发挥抗肿瘤免疫的作用。DC起源于多能造血干细胞，骨髓前体细胞分化来的DC通过血液进入多种实体器官和非淋巴的上皮组织，称之为未成熟DC；人体绝大多数的DC是以不成熟的状态存在的，未成熟DC从脾脏、心脏、皮肤、胃肠道等外周组织摄取、加工抗原后，由淋巴管引流迁移至次级淋巴器官转变为成熟的DC，然后在细胞膜上表达抗原肽-MHCⅡ或MHCⅠ类分子复合物，呈递给T细胞［24］。在肿瘤患者中，它能够在外周血及组织中摄取、加工肿瘤抗原而成为负载肿瘤抗原的成熟DC，将抗原信息传递给未致敏的初始型T淋巴细胞，在不同免疫因子的刺激下使T细胞分化为不同类型，如CTLs、Treg等，从而达到抗肿瘤免疫的效果［25］。 有研究［26］纳入了 6名发生转移的 PTC患者，用肿瘤细胞裂解产物诱导树状突细胞疫苗，并用该疫苗对这6名患者进行免疫，其中2名患者在使用疫苗期间肺转移灶的生长速度明显放缓，停止使用疫苗后肿瘤生长速度恢复至未使用水平，这也说明树状突细胞发挥着抗肿瘤的作用。

2.2.2 淋巴细胞及相关因子 T淋巴细胞是人体内免疫系统的重要组成部分，在感染性疾病及肿瘤免疫中起重要作用。CD4+T细胞作为效应T细胞的重要成员之一，具有协调其他免疫细胞的功能，在调节免疫应答中扮演着重要角色，其在不同细胞因子作用下能够分化成 Th1、Th2、Th17、Treg。 研究发现机体内同时存在着 Th1／Th2和 Th17／Treg平衡，他们在肿瘤、炎症的形成等发面发挥着重要作用。①Th1／Th2：Th1／Th2细胞由共同的前体细胞分化而来，两者之间相互调节，互相制约，并在肺癌、乳腺癌等多种癌症中被证明，Th1细胞诱导产生IFN-γ等细胞因子，可激活细胞免疫和细胞毒性T淋巴细胞，有着抗癌功能，Th2诱导产生IL-4等细胞因子，激活体液免疫，促进癌症侵袭和迁移［27-28］。在健康个体中，机体偏向于Th1免疫，而癌症患者大多偏向于Th2免疫。曾蓉等［29］的研究发现PTC患者产生较多的Th2细胞因子（IL-4），而 Th1细胞因子（IFN-γ）较少，以 IFN-γ／IL-4的比值代表 Th1／Th2比值，发现 PTC患者Th1／Th2 比值为（0.84±0.19），发生 Th2 漂移，而在合并 HT 患者中为（0.88±0.13），略超过 PTC 组，这可能预示合并HT的PTC患者的抗肿瘤免疫水平可能比单纯的PTC患者好。Zivancevic-Simonovic等［30］的研究也证明合并HT的PTC较单纯PTC的患者IFN-γ分泌增加，细胞更倾向于Th1免疫，获得更好的预后。②Th17／Treg： Th17／Treg是后来发现的另外两类CD4+效应T细胞亚群。有学者［31］报道在早期胃癌组织内可见Th17细胞及Treg细胞，随着病情的进展，外周血和组织内Th17逐渐减少，Treg逐渐增多，而在肿瘤切除后Treg恢复到正常水平。Th17和Treg均接受TGF-β诱导而发生分化，而Th17又同时接受IL-6的诱导，因而IL-6在二者的分化方面起着重要作用。Zivancevic-Simonovic等［30］的研究发现PTC患者合并HT后，IL-6分泌增加，使得Th17发挥优势免疫，抑制Treg分化，这可能使得合并HT的PTC患者有着更好的预后。

3 结语

HT和PTC之间的关系尚不明确，目前主要的观点为合并HT可能使PTC发生率增加，但又有抵抗肿瘤发生发展的作用，使得PTC患者有着更好的预后，但是现在关于二者研究的文章主要为回顾性，存在实验设计和研究对象选择上的缺陷，需要更加严谨的前瞻性研究来探讨二者在流行病学及病理学等方面的关系。关于二者内在机制的研究，本文主要从基因及免疫方面尝试阐述二者的关系，文献样本量较小，需要更大样本量的基础研究来进一步探索二者之间的关系。

【参考文献】

［1］王 莹，张新杰，李乐晨，等.慢性炎症与甲状腺癌关系的研究进展［J］.现代生物医学进展，2013，13（25）：4999-5000.

［2］吴开李.血清TGAb、TPOAb检测对桥本氏病的临床诊断价值［D］.太原：山西医科大学，2011.

［3］刘三保，陈 斌.桥本甲状腺炎合并甲状腺癌与免疫细胞的相关性研究进展［J］.辽宁医学院学报，2015，36（3）：103-105.

［4］Dailey ME， Lindsay S， Skahen R.Relation of thyroid neoplasms to Hashimoto disease of the thyroid gland［J］.AMA Arch Surg，1955，70（2）：291-297.

［5］Borrello MG， Degl'innocenti D， Pierotti MA.Inflammation and cancer： the oncogene-driven connection ［ J］.Cancer Lett，2008，267（2）：262-270.

［6］Lai X， Xia Y， Zhang B， et al.A meta-analysis of Hashimoto's thyroiditis and papillary thyroid carcinoma risk ［J］.Oncotarget，2017，8（37）：62414-62424.

［7］Uhliarova B， Hajtman A.Hashimoto's thyroiditis-an independent risk factor for papillary carcinoma［J］.Braz J Otorhinolaryngol，2017.

［8］Haymart MR， Repplinger DJ， Leverson GE， et al.Higher serum thyroid stimulating hormone level in thyroid nodule patients is associated with greater risks of differentiated thyroid cancer and advanced tumor stage［J］.J Clin Endocrinol Metab，2008，93（3）：809-814.

［9］王 群，杨志刚，许辉东，等.血清促甲状腺激素水平等因素与甲状腺癌发病的相关性研究［J］.中国癌症杂志，2012，22（11）：860-863.

［10］Di Pasquale M， Rothstein JL， Palazzo JP.Pathologic features of Hashimoto's-associated papillarythyroid carcinomas［J］.Hum Pathol，2001，32（1）：24-30.

［11］Lee JH，Kim Y，Choi JW， et al.The association between papillary thyroid carcinoma and histologically proven Hashimoto's thyroiditis：a meta-analysis［J］.Eur J Endocrinol，2013，168（3）：343-349.

［12］Huang BY， Hseuh C， Chao TC， et al.Well-differentiated thyroid carcinoma with concomitant Hashimoto's thyroiditis present with less aggressive clinical stage and low recurrence［J］.Endocr Pathol，2011，22（3）：144-149.

［13］Makhdoomi R， Mustafa F， Malik R， et al.Coexistent papillary carcinoma of thyroid and Hashimoto's thyroiditis-diagnosis on fine needle aspiration cytology［J］.Int J Endocrinol Metab，2013，11（3）：191-194.

［14］朱晓丽，周晓燕，朱雄增.甲状腺乳头状癌中BRAF＾V599E点突变与RET／PTC融合基因的检测［J］.中华病理学杂志，2005，34（5）：270-274.

［15］Muzza M，Degl'innocenti D，Colombo C，et al.The tight relationship between papillary thyroid cancer， autoimmunity and inflammation：clinical and molecular studies［J］.Clin Endocrinol （Oxf），2010，72（5）：702-708.

［16］梁 军，赵 丹，梁智勇，等.甲状腺乳头状癌合并淋巴细胞性甲状腺炎临床病理生物学特征分析［J］.中华肿瘤防治杂志，2013，20（17）：1331-1335.

［17］Wirtschafter A，Schmidt R， Rosen D， et al.Expression of the RET／PTC fusion gene as a marker for papillary carcinoma in Hashimoto's thyroiditis［J］.Laryngoscope，1997，107（1）：95-100.

［18］Guarino V， Castellone MD， Avilla E， et al.Thyroid cancer and inflammation［J］.Mol Cell Endocrinol，2010，321（1）：94-102.

［19］Colotta F， Allavena P， Sica A， et al.Cancer-related inflammation，the seventh hallmark of cancer：links to genetic instability［J］.Carcinogenesis，2009，30（7）：1073-1081.

［20］Arif S， Blanes A， Diaz-Cano SJ.Hashimoto's thyroiditis shares features with early papillary thyroid carcinoma［J］.Histopathology，2002，41（4）：357-362.

［21］Nikiforov YE.RET／PTC Rearrangement--a link between Hashimoto's thyroiditis and thyroid cancer...or not［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91（6）：2040-2042.

［22］Melillo RM， Castellone MD， Guarino V， et al.The RET／PTC-RASBRAF linear signaling cascade mediates the motile and mitogenic phenotype of thyroid cancer cells［J］.J Clin Invest，2016，126（4）：1603.

［23］张 昶，吴 健，汤宏志.桥本甲状腺炎合并甲状腺癌患者肿瘤内抗肿瘤免疫临床意义［J］.肿瘤基础与临床，2008，21（1）：59-61.

［24］王文湛，双卫兵.树突细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展［J］.转化医学电子杂志，2017，4（10）：62-65.

［25］Dubsky P，Ueno H，Piqueras B，et al.Human dendritic cell subsets for vaccination［J］.J Clin Immunol，2005，25（6）：551-572.

［26］Kuwabara K， Nishishita T， Morishita M， et al.Results of a phase I clinical study using dendritic cell vaccinations for thyroid cancer［J］.Thyroid，2007，17（1）：53-58.

［27］Qian F， Gnjatic S， Jäger E， et al.Th1／Th2 CD4+T cell responses against NY-ESO-1 in HLA-DPB1∗0401／0402 patients with epithelial ovarian cancer［J］.Cancer Immun，2004，4：12.

［28］Sumida A， Hasegawa Y， Okamoto M， et al.TH1／TH2 immune response in lung fibroblasts in interstitial lung disease［J］.Arch Med Res，2008，39（5）：503-510.

［29］曾 蓉.桥本氏甲状腺炎——甲状腺乳头状癌的免疫微环境及基因关联性初步研究［D］.昆明：昆明理工大学，2017.

［30］Zivancevic-Simonovic S， Mihaljevic O， Majstorovic I， et al.Cytokine production in patients with papillary thyroid cancer and associated autoimmune Hashimoto thyroiditis［J］.Cancer Immunol Immunother，2015，64（8）：1011-1019.

［31］Maruyama T， Kono K， Mizukami Y， et al.Distribution of Th17 cells and FoxP3（+） regulatory T cells in tumor-infiltrating lymphocytes，tumor-draining lymph nodes and peripheral blood lymphocytes in patients with gastric cancer［J］.Cancer Sci，2010，101 （9）：1947-1954.