胡倍源(综述) 覃 伟 董琼珠 钦伦秀,,3(审校)

(1复旦大学附属华山医院普外科 上海 200040;2复旦大学生物医学研究院 上海 200032;3复旦大学肿瘤转移研究所 上海 200040)

原发性肝癌是常见的消化系统恶性肿瘤,全球范围内每年新发病例数超过85万,病死人数高达70万,其中一半发生在中国,发病率有逐年上升的趋势,已成为我国恶性肿瘤第二大死因[1]。在所有原发性肝癌中,肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的类型,约占90%[2],具有易复发、转移、死亡率高、预后差等特点。临床上大多数HCC患者明确诊断时已是中、晚期,因而丧失了手术治疗的时机。

索拉非尼作为一种抗肿瘤的新型多靶向性口服药物,通过抑制酪氨酸激酶受体(如VEGFR、PDGFR、c-Kit和RET)和下游的 Raf 丝氨酸/苏氨酸激酶(serine/threonine kinase)活性,从而发挥抑制肿瘤血管生成和促进肿瘤细胞凋亡等方面的作用[3]。Ⅲ期临床试验 SHARP和Oriental研究证实,索拉非尼(sorafenib)可以延长晚期肝癌患者生存期,并且在不同的国家地区、不同的肝病状态被证明有明确的生存获益,成为进展期HCC的标准一线疗法。然而,HCC对其耐药性的出现显著影响疗效。耐药可分为原发性(HCC原本就对索拉非尼缺乏敏感性)和获得性(开始敏感,治疗过程中出现耐药)两类,但其机制尚不清楚且不尽相同。因而,进一步探讨HCC对索拉非尼的耐药机制具有一定的临床价值。

索拉非尼耐药相关信号通路目前,比较公认的参与索拉非尼耐药的信号通路包括PI3K/Akt、JAK/STAT和Ras/Raf/MEK/ERK。有研究发现HCC细胞可通过上调EGFR及其配体引起下游通路Ras/Raf/MEK/ERK的持续活化,从而诱导索拉非尼原发性耐药的产生[4-5]。……