孙瑞晗 张谨宇 马骏驰 王艳 冯文莉 马彦

[摘要] 毛囊角化病是一种少见的常染色体显性遗传性皮肤病，其合并并发症或者肿瘤的病例鲜有报道。本文报道1例毛囊角化病合并多发性骨髓瘤病例，并結合文献进行讨论。

[关键词] 毛囊角化病；多发性骨髓瘤；发病机制；钙离子

[中图分类号] R758.7；R733.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）02-0133-03

[Abstract] Darier disease is a rare autosomal dominant genetic skin disease， the merger of complications or tumor cases rarely reported. This paper reports a case of Darier disease complicating multiple myeloma， combined with the literature to discuss.

[Key words] Darier disease； Multiple myeloma； Pathogenesis； Calcium

毛囊角化病是一种常染色体显性遗传病，由内质网钙泵功能缺陷导致钙离子信号异常所致，该病比较罕见，绝大多数病例（70%）好发于青春期。多发性骨髓瘤是一种发病机制尚不明确比较常见的血液系统肿瘤，文献报道RAS/MAPK信号转导通路与多发性骨髓瘤细胞的异常增殖有关，而钙离子对RAS/MAPK信号转导通路有影响。目前尚未见毛囊角化病合并多发性骨髓瘤的相关报道，因此本文对1例毛囊角化病合并多发性骨髓瘤的病例结合文献进行分析，现报道如下。

1临床资料

患者男，61岁，已婚。因“头面部、躯干多发皮疹3年余”来我科就诊。患者于2015年无明显诱因出现头面部、躯干部多发性粉刺样皮损，就诊当地医院对症治疗后无好转，皮疹进行性加重。2016年6月渐出现双足麻木、乏力、精细活动难以完成，不伴头晕、恶心，无肢体活动障碍。就诊于当地医院行肌电图诱发电位检查，提示周围神经损伤，予维生素B12对症治疗后症状略减轻，但皮损无好转，患者未进一步诊治。2017年3月无明显诱因出现发热，体温高达39℃，伴咳嗽、咳痰、乏力，无咯血、胸痛、骨痛，无头晕、头痛，少尿、泡沫尿，头面部、躯干部皮疹也较前加重，呈现大量多发性角化粉刺样皮损，就诊于当地医院，诊断为“右侧肺炎，皮疹性质待定”，给予“左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、万古霉素”抗感染等对症支持治疗，症状缓解出院，但皮损仍未见明显变化。期间上述症状反复出现未重视。2017年6月再次出现低热，伴咳嗽、咳白色黏痰，乏力、四肢麻木较前明显加重，头面部、躯干部多发粉刺样皮损范围较前明显扩大，遂来我院就诊。自发病以来，患者精神食欲睡眠可，大小便正常，体重减轻20 kg。既往史：2012年因“腹股沟疝”行疝气修补术，2013年头颅CT示脑梗死，有输血史，否认食物、药物过敏史。家族中无类似病史。皮肤科检查：头面部密集多数针尖至小米粒大小油腻角化性丘疹、触之有锉刀感。躯干部褐色、棕褐色斑片，其上有油腻痂屑，不易除去，散在粉刺样皮损（图1～4）。面部皮肤病理组织检查：局灶性角化不全，局灶性表皮增生，细胞间水肿，颗粒层及棘层内可见圆体、谷粒，真皮浅层血管周围可见散在淋巴细胞、中性粒细胞浸润（封三图9、10）。实验室检查：血常规示白细胞4.03×109 g/L，红细胞2.12×1012 g/L，血红蛋白浓度68.0 g/L，血小板139.0×109 g/L；尿常规：潜血（3+），白细胞（±），尿蛋白（2+），镜检红细胞56个/μL，白细胞18/μL，管型22个/μL；尿本周蛋白：轻链定量K（KAP）0.74 g/L，轻链定量L（LAM）71.60 g/L；血生化示：白蛋白22.50 g/L，球蛋白92.20 g/L，β2-微球蛋白5.94 mg/L；肾功能示：尿素氮3.50 mmol/L，肌酐57 μmol/L，尿微量白蛋白 46.33 μg/mL；血清M蛋白：IgG 112 g/L，IgA 0.07 g/L，IgM 0.11 g/L；C-反应蛋白86.20 mg/L；血沉 120 mm/h；骨髓象示增生活跃，粒系占30.5%，红系占3%，浆细胞占55.5%；骨髓活检示骨髓增生大致正常，浆细胞比例增高为55.5%，提示浆细胞肿瘤；免疫分型示原始细胞占0.8%，39.3%有核细胞的LAIP为CD38+CD138-CD56+CD19-CD117少部分+ckappa-clambda-CD45-，FISH示分析200个间期细胞，被检测靶基因P53、lp21、RB1、 D13S319的异常信号模式均大于正常阈值，IGH的异常信号模式阳性率在阈值范围内；染色体示46，XY；EB病毒DNA阳性（+）3.33×103 IU/L；影像学检查：胸部正位片示右侧第4后肋近迂回部溶骨性骨破坏伴周围软组织影，右下肺炎症。胸部CT示右部胸壁软组织密度影，恶性程度大，双肺下叶炎症改变，右肺中央钙化灶形成，G试验结果105.3 pg/L；全身骨扫描（99 mTcO4-MDP）示前后位像可见四肢长骨关节及手足部小关节对称性显像剂分布异常浓聚，右侧第3后肋骨质代谢异常活跃，考虑骨恶变可能，多关节骨质代谢异常活跃；肌电图示多发性周围神经重度不全损害。诊断：毛囊角化病，多发性骨髓瘤IgG-λ型ⅢA（DS分期）/ Ⅲ期（ISS分期）；髓外浸润；周围神经病；肺部感染；EB病毒感染。治疗：给予BD方案化疗、抗感染等内科对症支持治疗；皮肤科对症给予口服维胺脂胶囊25 mg，3次/d，烟酰胺 100 mg，3次/d，丙酸氟替卡松，维A酸乳膏交替外用治疗。预后：面部、躯干、四肢皮疹基本脱落，未见新发皮疹，化疗、抗感染治疗后，发热、咳嗽、四肢麻木等不适症状较前明显好转。

2讨论

毛囊角化病（Darier 病）是一种少见的常染色体显性遗传性皮肤病，尽管有遗传特征，47%的患者没有任何家族史，且家系中并非每代均有发病[1-4]。临床表现以躯干上部角化性丘疹、指甲纵纹的皮肤黏膜损害为特征。本病由于肌浆/内质网钙离子ATP酶2b亚型（SERCA2b）功能缺陷引起细胞内尤其是内质网钙离子信号异常所致，导致基底层上细胞粘合性丧失（棘层松解），并诱导细胞凋亡（角化不良）[5-7]。皮损特点为沿毛囊分布的棕褐色丘疹，表面覆有油腻性痂皮并伴有恶臭。约70%患者发病年龄在6～20岁，青春期是一个高发期（11～15岁）。皮损主要为红色至褐色的角化性丘疹，有时上覆痂皮，分布倾向于躯干皮脂溢出部位、头皮、面部和侧颈部。根据文献报道，临床表型除典型的脂溢性毛囊角化病以外，还可见到一些少见类型的毛囊角化病包括过度增生型、水泡-大疱型、粉刺型、肢体末端型、直线型、出血型。而本病表型属于粉刺型。毛囊角化病最常见的合并症为感染，如细菌、真菌和病毒感染。有研究仅报道数例发生于毛囊角化病背景中的恶性肿瘤，包括基底细胞癌和鳞癌、乳房Paget病等[8，9]。而多发性骨髓瘤是一种比较常见的血液系统肿瘤，病因尚不明确[10]。RAS或FGFR3的活化突变与意义未明的单克隆丙种球蛋白血症向多发性骨髓瘤进展有关。这一进展过程中的某一分子事件可以通过加强肿瘤细胞生长、破骨细胞生成和血管新生等途径介导溶骨性损害[11]。IL-6R可以激活多发性骨髓瘤细胞STAT3，但MAPK可以通过IL-6R非依赖途径激活，RAS/MAPK信号传导通路能诱导多发性骨髓瘤细胞的增殖和凋亡[12]，MAPK的反义寡核苷酸可抑制IL-6诱导的细胞增殖[13]。而钙离子信号频率对RAS/MAPK信号转导途径的级联调控有显著影响。Ras-GTP与增加的Ca2+振荡周期存在负相关性；因而MAPK级联反应活性与Ca2+振荡周期之间存在负相关作用[14]。在细胞内80%～90%的钙储存在钙库中，内质网是细胞主要的钙库[15]。本例患者61岁，发病年龄不属于常见报道的青春期，并且目前尚未发现Darier病的家族史，目前该病合并多发性骨髓瘤，尚未见有报道。而Darier病是由内质网钙离子信号异常所致，该异常由于ATP2A2基因突变造成内质网钙泵（SERCA2b）功能异常，细胞质中的钙离子不能进入内质网，使内质网的钙离子减少，细胞质钙离子增多，增多的钙离子可能影响MAPK级联反应，作为信号通路的MAPK级联反应也可能使IL-6诱导的多发性骨髓瘤细胞增生异常导致疾病的发生，进而提示两病之间可能关联紧密，具体关系尚需要更多病例进一步观察研究。

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（收稿日期：2017-10-19）