APP下载

血栓性血小板减少性紫癜的诊断与治疗进展

2018-02-09丘伟平

血管与腔内血管外科杂志 2018年4期
关键词:基因治疗单抗血浆

丘伟平

厦门市第五医院风湿免疫科,福建 厦门 361101

血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)是以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少,以及微血栓形成造成器官损害为特征的一种血栓微血管病。好发于10~39岁,男女比例约1∶2,预后差,如不及时有效地治疗死亡率达90%,近年发病率大约为5/100万[1]。目前明确的主要发病机制为血管性血友病因子金属蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 repeats, member 13, ADAMTS13)基因突变或相应自身抗体产生,导致ADAMTS13活性缺乏或降低,使超大分子血管性血友病因子(ultralarge vWF,UL-vWF)不能被剪切,聚集的UL-vWF促进血小板黏附聚集,在微血管内形成血小板血栓,导致血小板消耗性减少,微血管病性溶血性贫血,受累组织器官损伤或功能障碍[2]。为了更新TTP的部分诊断与治疗理念,了解TTP的新药研发,本文将对TTP的诊断与治疗进展进行综述。

1 TTP的诊断

1.1 TTP的临床表现

TTP的经典的临床表现为发热、血小板减少、溶血性贫血、神经系统症状以及肾功能损害“五联征”,但是许多研究表明真正符合的“五联征”的患者不足10%。然而,几乎所有TTP患者都有严重的血小板减少及以破碎红细胞为特征的溶血性贫血,以及相应的皮肤黏膜出血症状。相关的器官血栓栓塞或缺血大多数表现为神经系统症状,可出现为头痛、头晕,甚至抽搐等[3];另外,肾功能损害主要表现为蛋白尿和(或)血尿,虽然急性肾功能损害在TTP患者中并不常见,但是没有急性肾功能损害也不能完全排除TTP,Zafrani L等[4]研究报道在严重的TTP患者中只有10%~27%的患者会发生急性肾功能损害。除了上述各种TTP相关的器官血栓栓塞或缺血的临床表现,约50%的患者也出现了伴随疾病发生的但不是TTP特有的一些表现,其中最常见的细菌感染、自身免疫性疾病(如SLE、抗磷脂综合征等)、妊娠、药物(如环孢霉素、氯吡格雷等)、肿瘤及器官移植等被认为是TTP的触发因素。目前根据发病机制可将TTP分为遗传性和获得性两种,遗传性TTP是ADAMTS13基因突变导致其活性降低或缺乏所致。获得性TTP根据有无原发病分为特发性和继发性,特发性TTP是主要的临床类型,多因体内存在抗ADAMTS13自身抗体(主要是IgG)导致ADAMTS13活性缺乏或降低;继发性TTP系为因感染、自身免疫性疾病、妊娠、药物及肿瘤等因素而引发。

1.2 TTP的实验室检查

TTP患者除了溶血性贫血及消耗性血小板减少外,常用的实验室检查指标还有网织红细胞、血清乳酸脱氢酶(LDH)及间接胆红素的增高,以及外周血涂片中破碎红细胞比例增高,一般大于1%[5];除了自身免疫性疾病(如SLE等)相关的继发性TTP,其余的Coombs’实验都是阴性;凝血功能检查基本正常;尿常规检查可见蛋白尿及血尿,另外,可能出现血尿素氮及肌酐不同程度的升高;肌钙蛋白水平升高者见于心肌受损。但是,以上的检查并非TTP所特有,在溶血尿毒症性综合症(HUS)、弥散性血管内凝血(DIC)、HELLP综合征及Evans综合征等疾病中也可出现,因此,必须检测ADAMTS13活性等指标做为补充,该指标目前是诊断TTP唯一的特异性指标。检测ADAMTS13活性可用胶原结合试验或FRET-VWF73荧光底物试验检测,抗ADAMTS13自身抗体(IgG)可通过快速的ELISA试剂盒检测[6]。另外,部分遗传性TTP患者需要进行ADAMTS13基因检测。目前,我国采用的检测的诊断标准是:遗传性TTP患者ADAMTS13活性小于5%;特发性TTP患者ADAMTS13活性多缺乏且抑制物阳性;继发性TTP患者ADAMTSl3活性多无明显变化[7]。

2 TTP的治疗

2.1 TTP的临床常用治疗

目前TTP的首选治疗仍是血浆置换,其机制可能是补充了血浆ADAMTSl3的活性或移除了抑制其活性的自身抗体,它使TTP的早期死亡率从80%~90%降低到了10%~20%[8]。但仍有10%~20%的患者对血浆置换无反应并发展成为难治性TTP[9]。并且通过血浆置换获得缓解的患者仍有约36%的复发率[10]。长期的血浆置换需要大量血浆,加重了血源紧张,且可引起全身系统性感染、过敏、血栓及出血等并发症,甚至死亡。George E等[11]对206例血浆置换的TTP患者分析发现血浆置换的并发症高达28%且死亡率达2.4%。糖皮质激素和(或)免疫抑制剂需与血浆置换联用。糖皮质激素能够稳定血小板和内皮细胞膜,抑制IgG自身抗体产生;免疫抑制剂如长春新碱被证实可解聚血小板微管及在血小板表面改变糖蛋白受体,从而阻碍血管性血友病因子(vWF)的黏着而发挥一定的疗效。但即使联用糖皮质激素和(或)免疫抑制剂,仍存在约26%的复发率。另外,糖皮质激素和免疫抑制剂都是对机体免疫系统的非特异性抑制,治疗的同时带来了严重感染的风险。近年的研究报道了抗CD20单抗(利妥昔单抗)可降低对血浆置换效果差的难治性TTP的复发率[12],其机制是清除产生抗ADAMTS13抗体的CD20+B细胞[13]。然而在接受抗CD20单抗治疗的患者中,仍有约30%出现ADAMTS13活性无法维持而需要增加疗程或放弃该疗法。目前抗CD20单抗治疗TTP的具体剂量和疗程还不确定,由于其清除了B细胞,带状疱疹横贯性脊髓炎和脑炎、巨细胞病毒再激活及重症肺炎也时有报道[14]。因此,尚需延长随访时间和大规模的临床随机对照试验来证实抗CD20单抗的疗效和安全性。

2.2 TTP的新药治疗

ADAMTS13蛋白的替代治疗,是通过克隆人ADAMTS13基因获得功能性的重组人ADAMTS13蛋白来补充患者体内该蛋白的缺乏。表明重组人ADAMTS13蛋白可防止的TTP发生。目前重组人ADAMTS13(BAX930)已经进入临床试验前评估[15]。但是值得注意的是重组人ADAMTS13蛋白在人体的半衰期太短,只有2~4 d,需要频繁的输注[16]。而长期频繁输注重组人ADAMTS13蛋白也可能诱导产生机体抑制性抗ADAMTS13自身抗体。然而也有研究指出输注重组人ADAMTS13蛋白可以中和获得性TTP的抗ADAMTS13自身抗体。Anfibatide是近年开发研究的血小板GPIb受体拮抗剂,其可有效抑制血小板凝聚,且不会增加出血风险,该药目前正处于IIb阶段临床研究。Caplacizumab(ALX-0081)是一种强效选择性的双价抗vWF纳米抗体,其能够阻断UL-vWF与血小板的相互作用,因此,对阻止血小板聚集和随后发生的微小血凝块的形成具有很好的效果,它的这种效应在减缓潜在疾病进程的同时,能够保护获得性TTP患者出现疾病的临床表现。

2.3 TTP的基因治疗

最近,TTP的基因治疗越来越受到关注并期望能彻底治愈该病,其是通过转基因编码ADAMTS13使其在机体获得持续的表达。针对ADAMTS13基因敲除的妊娠小鼠,在胚胎早期对胎鼠进行羊膜内注射携带ADAMTS13基因的慢病毒,使小鼠出生后体内产生有功能的ADAMTS13蛋白从而防治TTP的发生。但是,该方法只能对未出生小鼠进行治疗,对出生后的小鼠则无法实现,并且这种实验降低了胚胎的存活率。对于出生后的小鼠,Trionfini P等[17]选择肝细胞做为基因治疗的靶细胞,将携带ADAMTS13基因的腺病毒转染ADAMTS13基因敲除小鼠的肝细胞,使肝细胞表达有功能的ADAMTS13蛋白从而治疗遗传性TTP,但ADAMTS13蛋白只持续表达了2个月。近期,Brandy B等[18]利用原核注射技术生产出血小板表达人ADAMTS13的转基因小鼠,随后与ADAMTS13基因敲除小鼠杂交,培育出ADAMTS13基因敲除但血小板表达人ADAMTS13的转基因小鼠模型,并证明了血小板表达的人ADAMTS13具有抗动脉血栓及防治TTP发生的功能。该研究说明了血小板也可以作为TTP基因治疗的靶细胞,在血小板上靶向表达ADAMTS13蛋白的基因治疗有望成功治疗TTP。但是,目前基因治疗只是针对ADAMTS13基因突变的遗传性TTP,对存在抗ADAMTS13自身抗体的特发性TTP是否也有疗效尚不明确。

综上所述,TTP是血液科的急危重症,如未及时确诊并予相应的治疗,死亡率非常高,该病非特征性的临床表现常导致临床医生漏诊、误诊,因此,必须提高对TTP的认识,熟悉TTP的诊断和治疗方法。血浆置换的应用挽救了许多患者的生命,但是仍有部分患者治疗无效和复发,随着TTP发病机制的深入研究,使得新的药物及治疗方法不断研发出来,特别是基因治疗的突飞猛进的发展,有望成为彻底治愈TTP的方法之一,为人们攻克该病奠定了良好的基础。

猜你喜欢

基因治疗单抗血浆
FOLFOXIRI联合贝伐单抗±阿替利珠单抗治疗转移性结直肠癌
医院静配中心曲妥珠单抗剩余液信息化管理与成效
糖尿病早期认知功能障碍与血浆P-tau217相关性研究进展
血浆置换加双重血浆分子吸附对自身免疫性肝炎合并肝衰竭的细胞因子的影响
司库奇尤单抗注射液
血浆corin、NEP、BNP与心功能衰竭及左室收缩功能的相关性
洪专:中国基因治疗领域的引路人
基因治疗在医学中的应用?
论基因治疗在兽医学中的应用
使用抗CD41单抗制备ITP小鼠的研究