朱 琳 常 水 曲振华 宋洪涛

CYP3A4、CYP3A5和MDR1基因多态性与肾移植受者他克莫司血药浓度的关系

朱 琳1常 水1曲振华1宋洪涛2

目的：研究CYP3A4*18B、CYP3A5*3及MDR1基因突变对他克莫司血药浓度/(剂量×体重)(C/D)的影响。 方法：采用PCR-RFLP方法检测227例肾移植受者CYP3A4*18B、CYP3A5*3及MDR1 C1236T、G2677T/A及C3435T基因型，比较不同基因型受者之间他克莫司的C/D值的差异。 结果：CYP3A4*18B和CYP3A5*3基因多态性与肾移植受者他克莫司C/D值具有相关性(P<0.01)。但是消除CYP3A5*3等位基因影响后，CYP3A4*18B各基因型间他克莫司的C/D值无显著性差异(P>0.05)；而消除CYP3A4*18B等位基因影响后，CYP3A5*1/*1型和*1/*3型受者型受者他克莫司的C/D值显著性低于*3/*3(P<0.01)。MDR1各基因型组间他克莫司的C/D值均无显著性差异。 结论：消除CYP3A5*3等位基因影响后，CYP3A4*18B和MDR1基因多态性对他克莫司血药浓度无影响。

肾移植 他克莫司 基因多态性 血药浓度

他克莫司属钙调磷酸酶抑制剂，广泛用于预防器官移植后排斥反应的发生，但其治疗窗窄，药动学个体差异大(半衰期t1/2为3.5～40.5 h，口服生物利用度为4%～89%[1])，给予相同体重剂量的他克莫司后血药浓度相差>10倍[2]。一般情况下需要通过数周甚至数月才能调整至他克莫司维持剂量，急性排斥反应和不良反应发生率较高，直接影响肾移植受者的生存率和生存质量，甚至致使器官移植失败。

研究表明药物反应和处置个体差异的20%～95%是由遗传因素引起的[3]。他克莫司是细胞色素P450(cytochrome P450)3A酶和P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的作用底物[4]，它们的生物活性及表达水平会直接影响到他克莫司的吸收、分布及其代谢，而这些酶表达量及活性与编码这些酶的基因多态性有一定关系。近年来，研究较多的基因主要有CYP3A4、CYP3A5和多药耐药基因1(multi-drug resistance gene l,MDR1)，仅CYP3A5*3(rs776746)基因多态性与他克莫司血药浓度密切相关[5-8]，国内外研究结论较为一致外，其他基因多态性的影响还有待进一步进行研究[9-11]。本研……