张亚兵 张莹雯 彭艳芳 叶太生 吴朝妍 柯浩亮

武汉大学中南医院中医科 （湖北武汉，430071）

·经验交流·

疏肝健脾方联合恩替卡韦治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎肝纤维化57例

张亚兵 张莹雯Δ彭艳芳 叶太生 吴朝妍 柯浩亮

武汉大学中南医院中医科 （湖北武汉，430071）

目的：探讨疏肝健脾方联合恩替卡韦治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效。方法：将肝郁脾虚型慢性乙型肝炎肝纤维化患者120例随机分为两组，对照组60例，采用恩替卡韦口服，每次0．5 mg，1次／d；观察组60例，患者在对照组治疗基础上加服疏肝健脾方，每次200ml，2次／d，两组均以4周为一疗程，共服药6个疗程。观察两组患者治疗前后肝区痛、乏力、厌食、腹胀等临床症状、HBV DNA、肝功能、血清肝纤维化及腹部彩超影像学等指标变化。结果：观察组患者肝区痛、乏力、厌食、腹胀等临床症状积分较对照组改善更明显（P＜0．05）；观察组患者临床疗效总有效率显著高于对照组（89．5%vs 61．0%，P＜0．05）；观察组患者HBV DNA阴转率与对照组相比无显著差异（91．2%vs 89．8%，P＞0．05）；观察组患者肝功能改善程度优于对照组（P＜0．05）；观察组患者血清肝纤维化指标降低程度均较对照组明显（P＜0．05）；观察组患者门静脉内径、脾静脉内径及脾脏厚度缩小程度均较对照组明显（P＜0．05）。结论：疏肝健脾方联合恩替卡韦治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎肝纤维化具有较好的临床效果，值得临床进一步研究应用。

慢性乙型肝炎；肝纤维化；疏肝健脾方；恩替卡韦；临床观察

我国是慢性乙型肝炎的高发区域，肝纤维化是慢性乙型肝炎演变为肝硬化和肝癌的重要阶段，恩替卡韦作为一线抗乙型肝炎病毒药物，已经广泛应用于临床并取得了显著疗效，但慢性乙型肝炎患者已经形成的肝纤维化较难有效逆转，如何阻止和逆转肝纤维化一直是众多学者多年来研究的热点［1，2］。我科自2013年3月至2017年3月以来，在恩替卡韦常规抗病毒基础上应用疏肝健脾方治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎肝纤维化患者57例，取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 120例患者均为2013年3月—2017年3月，武汉大学中南医院中医科门诊患者，应用随机数字表，依据患者就诊时间，随机分为观察组患者60例和对照组患者60例。观察组中，男42例，女18例，平均年龄（42．56±16．38）岁，平均病程（36．87±22．98）月；对照组中，男43例，女 17例，平均年龄（43．55±18．02）岁，平均病程（35．94±23．38）月。两组患者在性别、年龄，病程等方面相比无显著性差异（P＞0．05），具有可比性。整个治疗观察期间，观察组有2例患者难以坚持长期口服中草药治疗中途退出，另有1例患者因工作调动，共3例退出治疗脱落；对照组1例因服用恩替卡韦期间上腹不适，退出治疗脱落，不纳入统计。

1．2 诊断标准

1．2．1 西医诊断标准 诊断标准参照中华肝脏病学会推荐的《肝纤维化诊断及疗效评估共识》［3］。入选标准：①慢性乙型肝炎病史6个月以上，血清 HBsAg和 HBeAg阳性，HBV DNA＞5×102copies／mL；②ALT在2～10倍正常参考值之间；③透明质酸（HA）、层黏连蛋白（LN）、III型前胶原氨基端肽（PIIINP）、IV型胶原（IV-C）4项肝纤维化指标中至少2项异常。

1．2．2 中医肝郁脾虚证诊断标准 参照中国中西医结合学会肝病专业委员会推荐的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》［4］中医辨证为肝郁脾虚型肝纤维化。肝郁脾虚证症状：胁肋胀满疼痛，胸闷善太息，精神抑郁或性情急躁，纳食减少，脘腹痞闷，神疲乏力，面色萎黄，大便不实或溏泻。舌质淡有齿痕，苔白，脉沉弦。

1．3 纳入标准 ①年龄在18～60岁之间者，具有随访条件者；②符合西医诊断标准；③符合中医肝郁脾虚证诊断标准；④患者同意并签署知情同意书。

1．4 排除标准 ①其他非病毒性肝病，如自身免疫性肝病、药物性肝病、酒精或脂肪性肝病等；②入组前3个月内接受过干扰素、护肝降酶类、核苷（酸）类及免疫调节剂等药物治疗；③心脑血管系统、消化系统、泌尿生殖系统、呼吸系统、神经系统等其他系统严重疾患者；④妊娠和哺乳期的患者。

1．5 治疗方法 两组患者均进行饮食及生活干预，饮食宜清淡，忌酒、辛辣、肥腻之品、咖啡、浓茶、巧克力、高脂食物等，避免熬夜，尽量保持心情舒畅。对照组：采用恩替卡韦（博路定，中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20080798）口服，每次 0．5 mg，1次／d；观察组：加服疏肝健脾方，疏肝健脾方药物组成：黄芪、生牡蛎、鳖甲各30 g，柴胡、法半夏、陈皮各12 g，白芍、白术、浙贝母、茯苓各15 g，莪术、川芎各10 g，炙甘草、三七各6 g，由本院全自动中药煎药机统一煎药，严格按全自动中药煎药机标准操作规程进行，服用方法：每日1剂，水煎至400 mL，分早晚两次，餐后1小时后温服；两组患者共治疗6个疗程，以4周为1疗程。

1．6 观察指标 观察患者肝区痛、乏力、厌食、腹胀等中医临床症状；用全自动生化分析仪检测肝功能4项：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBil）、白蛋白（Alb）；用放射免疫法检测肝纤维4项：透明质酸（HA）、层黏连蛋白（LN）、III型前胶原氨基端肽（PIIINP）、IV型胶原（IV－C）；腹部彩色多普勒超声诊断仪检测门静脉内径、脾静脉内径及脾脏厚度。同时观察两组患者服药前后血、尿、粪便常规、血糖、肾功能、心电图等安全性指标，并记录患者的不良反应。

1．7 临床症状积分及疗效评定 参照《中医病证诊断疗效标准》［5］，治疗前后均对两组患者肝区痛、乏力、厌食及腹胀4个临床症状积分进行评分，按症状轻重分为5级：0级（无症状，计0分），I级（偶尔出现症状，但无明显不适，计1分），II级（有症状但不频繁，患者有不适感，计2分），III级（症状频繁，有明显不适，计3分），IV级（症状严重，明显不适，计4分）。临床疗效评定标准参照《肝纤维化诊断及疗效评估共识》［3］和《临床疾病诊断依据治愈好转标准》［6］制定如下，①显效：临床症状和阳性体征显著改善或消失，血清肝纤维化指标≥2项较治疗前下降≥50%或恢复正常，肝功能基本正常；②有效：临床症状和阳性体征改善，血清肝纤维化指标 ≥2项较治疗前下降≥25%但＜50%，肝功能改善。③无效：临床症状和阳性体征无明显变化甚至加重，血清肝纤维化指标和肝功能无明显变化。总有效率 ＝（显效 ＋有效）／总病例 ×100%。

1．8 统计学方法 所有数据经SPSS19．0统计软件处理，以±s表示计量资料，组间比较采用t检验，计数资料采用（%）表示，组间比较采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组患者治疗前后临床症状积分情况 见表1。

表1 两组患者治疗前后临床症状积分比较 （±s，分）

表1 两组患者治疗前后临床症状积分比较 （±s，分）

与本组治疗前比较，*P＜0．05；与对照组治疗后比较，△P＜0．05

组别 肝区痛 乏力 厌食 腹胀观察组（n＝57）治疗前3．2±0．7 2．9±0．5 2．5±0．8 2．3±0．6治疗后 1．1±0．2*△0．9±0．2*△1．0±0．4*△0．9±0．3*△对照组（n＝59）治疗前 3．3±0．8 2．8±0．7 2．4±0．9 2．4±0．7治疗后 1．8±0．3*1．7±0．4*1．5±0．3*1．4±0．5*

2．2 两组患者治疗后临床疗效及HBV DNA阴转率情况 见表2。

表2 两组患者治疗后临床疗效及HBV DNA阴转率比较 ［n（%）］

2．3 两组患者治疗前后肝功能检测结果情况 见表3。

表3 两组患者治疗前后肝功能结果比较 （±s）

表3 两组患者治疗前后肝功能结果比较 （±s）

与本组治疗前比较，*P＜0．05；与对照组治疗后比较，△P＜0．05

组别 ALT（U／L）AST（U／L）TBil（umol／L）Alb（g／L）观察组（n＝57）治疗前210．7±71．2 189．4±45．6 92．3±16．8 32．5±4．1治疗后 43．4±12．4*△38．9±16．6*△25．6±8．8*△ 42．4±4．5*△对照组（n＝59）治疗前 205．2±69．8 193．6±52．8 89．9±15．4 33．2±3．9治疗后 62．7±15．6*65．1±18．4*33．3±9．5*36．3±4．0*

2．4 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标检测结果情况 见表4。

表4 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标检测结果比较 （±s）

表4 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标检测结果比较 （±s）

与本组治疗前比较，*P＜0．05；与对照组治疗后比较，△P＜0．05

组别 HA（ng／ml）LN（ng／ml）PIIINP（ng／ml）IV-C（ng／ml ）观察组（n＝57）治疗前 223．4±58．5 183．7±26．9 162．5±37．9 145．6±24．5治疗后 123．8±31．4*△ 89．9±15．8*△ 105．1±19．7*△ 81．7±14．8*△对照组（n＝59）治疗前 219．8±56．7 179．5±24．4 159．8±35．8 148．1±25．6治疗后 155．5±45．2*119．5±18．8*125．5±22．2*118．3±20．3*

2．5 两组患者治疗前后腹部彩超结果情况 见表5。

表5 两组患者治疗前后腹部彩超结果比较 （±s）

表5 两组患者治疗前后腹部彩超结果比较 （±s）

与本组治疗前比较，*P＜0．05；与对照组治疗后比较，△P＜0．05

组别 门静脉内径（mm）脾静脉内径（mm）脾脏厚度（mm）观察组（n＝57）治疗前 14．2±1．4 13．1±2．2 47．7±8．2治疗后 10．2±1．1*△ 8．8±1．4*△ 36．2±6．3*△对照组（n＝59）治疗前 13．8±1．3 12．9±2．1 46．9±8．5治疗后 12．5±1．2* 10．7±1．8* 42．5±7．4*

2．6 不良反应 对照组1例患者服用恩替卡韦期间上腹不适，停药后予以铝碳酸镁片口服处理后缓解；两组患者治疗前后血、尿、粪便常规、肾功能和心电图检查均无异常表现。

3 讨论

肝纤维化见于多种慢性肝脏疾病过程中，是多种损伤因素长期慢性刺激下，肝星状细胞活化，肝组织内细胞外基质（ECM）成分过度增生与异常沉积，导致肝脏结构和（或）功能异常的病理变化；结构上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内以及汇管区纤维化；功能上表现为肝功能损害、门静脉高压等；临床常有肝区痛、乏力、厌食及腹胀等症状［4］。在我国肝纤维化最主要的病因仍以慢性乙型肝炎为主，HBV的持续复制以及由此引发的免疫反应是导致肝细胞炎性坏死和肝纤维化进展的重要因素。慢性乙型肝炎肝纤维化是慢性乙型肝炎的重要病理过程，也是向肝硬化、肝癌等进一步发展恶化的重要阶段，严重影响患者健康与生命［1］，因此阻断或者逆转肝纤维化是防治慢性乙型肝炎进一步变化的关键问题。

抗肝纤维化治疗包括病因治疗、抗肝脏炎症，以及抑制胶原纤维形成和促进胶原降解等综合治疗，虽然肝纤维化的病理生理机制等研究取得长足进展，但迄今依然没有FDA批准的抗肝纤维化生物或化学药物供临床应用［2］。病因治疗是抗肝纤维化的首要环节，有效地抑制病毒复制，祛除病因是治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的基本原则。恩替卡韦具有强效抑制HBV复制，控制肝细胞炎症坏死的作用，耐药率极低，为一线抗HBV药物［7，8］，我们对照组的研究结果显示：单用恩替卡韦治疗 6个月后HBV DNA转阴率达到89．8%，同时患者肝功能得到明显改善，肝纤维化指标均有明显下降，说明抗病毒治疗是治疗乙肝肝纤维化的基础。但目前研究表明有效抗乙型肝炎病毒并不能逆转所有患者的肝纤维化状态，对于治疗前纤维化明显的慢性乙型肝炎患者，即使延长核苷类药物使用到5～10年，依然有1／3的患者肝纤维化无明显改善［9～11］，因此如何阻止和逆转肝纤维化依然是肝病工作者临床急需亟待研究解决的问题。近年来，中医药已成为防治肝纤维化研究的热点，目前已广泛开展肝纤维化的实验研究及临床研究，中医药治疗慢性乙型肝炎肝纤维化已显现出明显的优势，其不仅能够改善慢性乙型肝炎患者临床症状及肝功能，提高患者生存质量，而且还可抑制肝脏炎症反应及肝纤维组织增生，促使肝纤维化的逆转［2，12］。

中医学并没有肝纤维化这个病名，根据其临床症状，可归为中医的“胁痛”、“积聚”、“癥积”等范畴。目前，中医学界对肝纤维化病机的认识已逐渐趋向一致，综合有关临床报道及名老中医的观点，肝纤维化病位在肝，与脾、胃、肾等密切相关，湿、热、痰、瘀、郁、毒为主要病理因素，其基本证候病机为正虚血瘀，正虚主要表现为气阴两虚；血瘀则主要表现为瘀血阻络，基本治法为益气养阴、活血化瘀，但在肝纤维化病变的不同阶段、不同患者，可表现为不同的证候类型，常见有肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚等主要证型［4，12］。辨证论治为治疗慢性乙型肝炎肝纤维化提供了新的研究方向，我们体会到临床慢性乙型肝炎肝纤维化肝郁脾虚证较为多见，而气滞、痰凝、血瘀为慢性乙型肝炎肝纤维化关键的病理因素，故而我们在治疗上多从疏肝理气、健脾化痰，活血散结着手，从而调整机体的脏腑功能。我们以单用恩替卡韦作为对照，观察疏肝健脾方联合恩替卡韦治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎肝纤维化的临床效果。疏肝健脾方药物组成有：柴胡，白芍，川芎，黄芪，法半夏，白术，陈皮，茯苓，生牡蛎，浙贝母，鳖甲，三七，莪术，炙甘草。其中柴胡疏肝解郁，《药品化义》：“柴胡，性轻清，主升散，味微苦，主疏肝”，黄芪甘温，善入脾胃，健脾补气，为补中益气要药；《本草正义》：“补益中土，温养睥胃，凡中气不振，脾土虚弱，清气下陷者最宜”，两者合用疏肝健脾共为君药。白芍养血柔肝，《滇南本草》：“调养心肝脾经血，舒经降气，止肝气疼痛”；川芎行气活血，《本草正》：“川芎，其性善散，又走肝经，气中之血药也”；三七具有散瘀止血，消肿定痛之功效；莪术行气止痛，消食化积；白术健脾益气，燥湿利水，《药类法象》：“除温益燥，和中益气”；陈皮理气健脾，燥湿化痰，《日用本草》：“能散能泻，能温能补，能消膈气，化痰涎，和脾止嗽”；半夏燥湿化痰，消痞散结；茯苓健脾和胃，渗湿利水，《用药心法》：“茯苓，淡能利窍，甘以助阳，除湿之圣药也”，以上诸药祛湿化痰，理气活血共为臣药；生牡蛎软坚散结，《本草纲目》：“化痰软坚……消疝瘕积块，瘿疾结核”；浙贝母清热化痰、散结解毒；鳖甲滋肾潜阳，软坚散结，《本草新编》：“鳖甲善能攻坚，又不损气，阴阳上下有痞滞不除者，皆宜用之”，以上诸药软坚散结共为佐药；炙甘草调和诸药亦为使药，疏肝健脾方共奏疏肝理气、健脾化痰，活血散结之功。现代药理药效研究表明：黄芪可增加肝组织中基质金属蛋白酶（MMP－1）的表达，降低金属蛋白酶抑制剂－1（TIMP－1）的表达，从而抑制ECM的堆积，改善肝组织肝纤维化［13］；三七提取物三七皂苷R1可通过降低肝组织中TGF－β1／Smad3信号的表达，减轻肝组织纤维化［14］；鳖甲能抑制肝星状细胞活化增殖及细胞外基质合成分泌、促进细胞外基质降解吸收，调控细胞因子水平及信号传导通路从而发挥抗肝纤维化的作用［15］。

研究以疏肝健脾方联合恩替卡韦治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎肝纤维化57例，结果：与单用恩替卡韦相比，联合用药改善肝功能、降低肝纤维化指标、缩小门静脉内径、脾静脉内径及脾脏厚度显著优于恩替卡韦（P＜0．05）；在改善患者临床症状方面，联合用药改善患者肝区痛、乏力、厌食及腹胀等临床症状显著优于对照组（P＜0．05），临床疗效总有效率显著高于对照组（P＜0．05），临床应用未发现不良反应。但因慢性乙型肝炎肝纤维化的治疗周期长，疏肝健脾方作为汤剂长期服用，依从性不佳，下一步拟从优化剂型、改善服药依从性方面进行进一步研究，且其远期疗效还有待于进一步论证。

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10．3969／j．issn．1005-0264．2017．05．013

△通讯作者，E－mail：hhao3838＠sina．com

2017－06－22 编辑：肖明中）