刘黄巧 何清△ 唐奇远 廖雪姣 黄元鹏 董京科 唐情容

1．广东医学院附属深圳第三人民医院 （广东 深圳，518112） 2．长沙市中心医院

单用替诺福韦酯与恩替卡韦联合阿德福韦酯挽救治疗慢性乙型肝炎对比观察

刘黄巧1何清1△唐奇远1廖雪姣1黄元鹏1董京科1唐情容2

1．广东医学院附属深圳第三人民医院 （广东 深圳，518112） 2．长沙市中心医院

目的：对比替诺福韦酯（TDF）与恩替卡韦（ETV）联合阿德福韦酯（ADV）治疗经治慢性乙型肝炎（CHB）患者的疗效。方法：通过回顾性病例对照研究，选取在本院经拉米夫定（LAM）或者替比夫定（LDT）分别联合阿德福韦酯（ADV）治疗疗效不佳CHB患者 73例，其中28例换用 TDF 300mg／次，1次／d，对照组45例改用 ETV 0．5mg／次，1次／d，联合ADV 10mg／次，1次／d，观察患者在治疗12、24、36及48周时的HBV DNA水平、HBV标志物、肝肾功能等指标的变化并进行比较。结果：治疗12周、24周、36周和48周时，TDF治疗组 HBV DNA转阴率分别为 57．1%、82．1%、82．1%、89．2%，均显著高于对照组 11．1%、33．3%、46．6%、53．3%，差异有显著性意义（P均＜0．05）；基线病毒载量＜1．0×104IU／ml，治疗组患者在12周、24周HBV DNA转阴率与对照组相比差异有显著性意义（P＜0．05），而36和48周差异无显著性意义（P＞0．05）；病毒载量≧1．0×104IU／ml，治疗组与对照组在12、24、36及48周时HBV DNA转阴率差异均有显著性意义（P＜0．05）；治疗组患者中，基线高病毒载量与低病毒载量患者比较结果显示12、48周时 HBV DNA转阴率无显著性意义（P＞0．05），而24、36周时HBV DNA转阴率有显著性意义（P＜0．05）；对照组患者中，高病毒载量与低病毒载量患者在24、36及48周时HBV DNA转阴比较差异有显著性意义（P＜0．05）。结论：对于LAM或LDT分别联合ADV治疗病毒学疗效不佳的CHB患者，选择TDF较ETV＋ADV疗效更佳，不仅起效较快，且随疗程延长至48周时，疗效不受基线病毒载量的影响。

肝炎，乙型，慢性；替诺福韦酯；恩替卡韦；阿德福韦酯；经治患者

替诺福韦酯（TDF）是一种核苷酸类似物，HIV－1逆转录酶和HBV聚合酶的强效抑制剂，自2014年国家食品药品监督管理局批准TDF用于慢性乙型肝炎（CHB）治疗以来，对于拉米夫定（LAM）或者替比夫定（LDT）分别联合阿德福韦酯（ADV）治疗效果不佳患者有了更多的选择，有关指南推荐可以使用TDF单药或者ETV＋ADV两种治疗方案进行挽救治疗［1］，然而两种治疗方案孰优孰劣尚无太多报道。

本研究采用回顾性研究方法，对临床LAM／LDT＋ADV疗效不佳患者改用TDF和ETV＋ADV两种挽救治疗方案进行比较，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料及基线情况 通过回顾性研究方法，选取在深圳市第三人民医院肝病科门诊就诊，经LAM或者LDT分别联合ADV治疗疗效不佳的73例门诊规律随访CHB患者，年龄24～52岁，HBeAg均为阳性。其中男56例，女17例。换用TDF单药的治疗组28例，男20例（71．4%），女8例（28．6%），年龄 27～52岁，既往LAM＋ADV疗效不佳12例，LDT＋ADV疗效不佳16例；换用ETV＋ADV为对照组45例，其中男36例（80%），女9例（20%），年龄24～47岁，既往LAM＋ADV疗效不佳20例，LDT＋ADV疗效不佳25例。两组患者一般资料及基线指标比较，P均＞0．05，差异无统计学意义。见表1。

表1 两组患者一般资料及基线情况 （±s）

表1 两组患者一般资料及基线情况 （±s）

组别 n 年龄（岁） ALT（U／L） Cr（μmol／L）HBV DNA（Log10 IU／ml TDF组 28 37．6±7．15）36．54±21．08 71±15．9 4．48±1．92 ETV＋ADV组 45 35±7．44 37．43＋19．85 70．8±16．12 4．7±1．64 P值0．295 0．5 0．954 0．227

1．2 诊断和入选排除标准 所有入选患者的诊断均符合2015年慢性乙型病毒性肝炎防治指南的诊断标准［1］，且均为LAM／LDT联合ADV病毒学疗效不佳CHB患者排除。排除合并感染HIV或丙型肝炎／丁型肝炎病毒、酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、胆汁淤积性肝病、晚期肝硬化失代偿期、肝脏肿瘤或肝脏衰竭临床证据者。

1．3 治疗方法 TDF组患者口服，300mg／次，1次／d；对照组患者口服 ETV，0．5mg／次，1次／d，ADV，10mg／次，1次／d。随访时间为2012年1月－2016年12月，每3个月随访1次，并留取血清学标本检测。两组患者观察疗程均≥48周。

1．4 检测及观察指标 所有患者于挽救治疗前（基线）及治疗12、24、36、48周时均进行血清学检测：主要观察HBV DNA定量、HBV标志物、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肌酐（Cr）水平。肝功能、肾功能等生化指标采用全自动生化分析仪检测；HBV标志物检测采用酶联免疫检测；HBV DNA的定量检测采用ABI7500荧光定量PCR仪，试剂盒由深圳匹基（PG）公司提供，HBV DNA检测下限为100IU／m l。

1．5 统计学方法 采用SPSS19．0统计软件进行数据分析 ，计量资料采用±s表示，组间计量资料比较采用独立样本t检验，计数资料采用例（%）表示，比较采用χ2检验或Fishe确切概率法。P＜0．05为差异有显著性意义。

2 结果

2．1 两组患者不同时间段HBV DNA转阴率情况 治疗组患者在12、24、36和48周时，HBV DNA转阴率分别为57．1%（16／28）、82．1%（23／28）、82．1%（23／28）、89．2%（25／28），均显著高于对照组 11．1%（5／45）、33．3%（15／45）、46．6%（21／45）、53．3%（24／45），差异有显著性意义（P均 ＜0．05），两组患者HBeAg转阴结果治疗组36周时，有1例（7．1%）发生HBeAg转阴，同期对照组2例（4．4%）发生HBeAg转阴。差异无显著性意义（P＞0．05）。

2．2 HBV DNA不同基线水平两组患者不各时间点的HBV DNA阴转情况 见表2。

表2 HBV DNA基线不同患者各时段HBV DNA阴转率比较 ［n（%）］

2．3 两组患者血清Cr检测情况 见表3。

表3 两组患者血清Cr结果比较 （±s，μmol／L）

表3 两组患者血清Cr结果比较 （±s，μmol／L）

组别 n血清Cr水平12w 24w 36w 48w TDF组28 70．9±16．6 72．6±16．8 73．0±16．1 73．1±17．3 ETV＋ADV组 45 72．0±15．4 71．5±15．8 73．2±14．8 75．2±13．6 P值0．784 0．88 0．482 0．239

3 讨论

抗HBV治疗是阻止CHB进展的关键［2］。而核苷（酸）类似物（NAs）因服用方便，不良反应较少等优点已被临床广泛应用。LAM与LDT由于上市时间稍早，迄今在临床上被大量用于CHB的治疗。然而，两药耐药率较高，治疗效果不佳者往往采取加用ADV的方案［1，3］，这种方案也得到了多个指南的推荐。有文献报道，即使采用上述联合方案仍有近25%的患者病毒学应答不佳［4］。对于此类患者，在替诺福韦酯（TDF）未批准上市前，选择高基因屏障药物ETV联合ADV治疗是临床最有效的选择［5］。这样的挽救治疗措施临床上有较多的研究数据，如Park等［6］报道ETV＋ADV对LAM＋ADV应答不佳患者挽救治疗疗效HBV DNA不可检测率分别为23．3%和26．7%，还有报道［7］显示，ETV＋ADV对 LAM＋ADV双重耐药患者24周、48周HBV DNA不可检测率在24周、48周分别为 28．5%和42．3%。

随着TDF上市应用于临床一线，其对多重耐药或经治疗效果不佳患者挽救治疗效果逐渐得到临床医生的认可。虽然TDF与ADV同属于无环NAs类抗病毒药物，可能存在相似的耐药突变位点，理论上推测ADV耐药可导致TDF的抗病毒活性下降，但Villet等［8］分别在体内外对ADV的耐药株进行TDF敏感性试验，TDF显示出良好的疗效，但相较野生株而言，其敏感性略有降低。这说明，TDF单药挽救治疗ADV及ADV合并的不同耐药变异CHB患者仍可能有较好的抗病毒效果［9］。

在新近的研究中显示：TDF治疗LAM＋ADV应答不佳患者24周及48周时，分别有 86．0%和 87．7%HBV DNA转阴［10］。另一项研究结果也显示，TDF挽救治疗多耐药复发患者12、24、36周后HBV DNA累计不可检测率分别为63．6%、81．8%、90．9%［11］。当然也有疗效略低的报道，如 Levero等［12］对 LAM＋ADV疗效不佳后换用TDF治疗48周时，只有71%患者达到HBV DNA不可检测水平。

根据目前的循证医学证据，国内外多个指南对于LAM／LDT＋ADV耐药患者，同时推荐序贯TDF或者ETV＋ADV两种方案继续抗病毒治疗［1，13］。然而，目前文献却鲜有将TDF与ETV＋ADV进行对照研究的报道。

本研究针对既往LAM＋ADV或LDT＋ADV疗效不佳并分别序贯TDF以及ETV＋ADV治疗48周后进行观察分析。结果显示：TDF挽救治疗在12、24、36和48周时，HBV DNA转阴率均著高于ETV＋ADV组，差异有明显统计学意义。总体结果上分析，使用TDF治疗的效果明显优于使用ETV＋ADV的患者。

本文同时还对于不同基线病毒载量TDF与ETV＋ADV两种方案的疗效进行了观察，结果显示：病毒载量水平较低的患者选择TDF在早期（12周、24周）抑制HBV更快；对于高病毒载量的患者，TDF在不同观察时间点病毒学转阴均具有明显优势。并且随着疗程的延长到48周，TDF疗效并不受基线病毒载量水平的影响，而ETV＋ADV即便疗程延长，低病毒载量的患者疗效结果相对较好。

综上所述，对于LAM／LDT联合ADV病毒学疗效不佳的CHB患者，选择TDF方案挽救治疗效果较ETV＋ADV更佳，不仅起效较快，且随疗程延长其产生的效果更好，且不受基线HBV载量的影响。

但是本研究属于回顾性研究，而且样本量较小，研究结果可能存在偏倚，有待扩大样本量进一步观察。

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［6］Park，Jung Gil．Entecavir plus tenofovir versus entecavir plus adefovir in chronic hepatitis B patients with a suboptimal response to lamivudine and adefovir combination therapy［J］．Clin Mol Hepatol，2015，21（3）：242－248．

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10．3969／j．issn．1005-0264．2017．05．009

△ 通讯作者，Email：heqingjoe＠163．com

2017－07－17 编辑：黄育华）