刘爱玲 吕 红 杨 红 李 玥 钱家鸣

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化科(100730)

英夫利西单抗在急性重度溃疡性结肠炎拯救治疗中的疗效分析

刘爱玲*吕 红#杨 红 李 玥 钱家鸣

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化科(100730)

急性重度溃疡性结肠炎； 英夫利西单抗； 拯救治疗； 诱导缓解； 治疗结果； 回顾性研究

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种病因未明的慢性非特异性肠道炎症性疾病。约20%的UC患者在疾病进程中至少出现一次严重发作，即急性重度溃疡性结肠炎(acute severe ulcerative colitis,ASUC)。随着UC发病率的上升，ASUC成为常见内科急症之一。静脉使用激素是ASUC的一线治疗方案，但超过30%的患者对激素抵抗，面临转换药物拯救治疗或外科手术治疗，长期结肠切除率为35%～50%，死亡率为0%～2%[1]。英夫利西单抗(infliximab,IFX)为人鼠嵌合IgG1单克隆抗体，可特异地结合可溶性和膜结合性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，从而抑制免疫和炎症反应。国外研究显示IFX作为ASUC的有效拯救治疗方案之一，可诱导和维持临床缓解，降低结肠切除率。国内对IFX治疗ASUC的疗效报道尚少，罕见长期随访报道。本研究通过对北京协和医院接受IFX治疗的ASUC病例进行回顾性分析，初步探讨IFX在我国ASUC拯救治疗中的疗效和安全性，以期提高ASUC的诊治水平。

对象与方法

一、研究对象

连续纳入2012年6月—2016年9月在北京协和医院消化科住院，以IFX作为拯救治疗方案的ASUC患者共10例。

二、方法

采集入选病例的人口统计学资料、既往史、临床表现、疾病临床类型、病变范围、肠外表现、并发症、实验室检查结果[血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、白蛋白(Alb)、红细胞沉降率(ESR)、超敏C反应蛋白(hsCRP)等]、内镜表现、治疗经过、治疗和随访过程中的不良反应等临床资料进行回顾性分析。

1.诊断标准：入选病例的诊断、疾病临床类型、病变范围、病情严重程度、对激素反应的判定均根据中华医学会消化病学分会2012年发布的《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[2]。参照改良Truelove和Witts疾病严重程度分型标准，ASUC定义为：黏液脓血便≥6次/d，且至少具有一项下述全身中毒症状指标：脉搏>90次/min；体温>37.8 ℃；Hb<105 g/L；ESR>30 mm/h。肠外表现包括口腔(溃疡)、皮肤(结节性红斑、坏疽性脓皮病等)、眼部(虹膜炎、巩膜炎等)、关节和脊柱(外周关节炎、强直性脊柱炎等)、肝胆(原发性硬化性胆管炎等)表现以及其他少见肠外表现。并发症中的肠梗阻、肠穿孔等除具有相关临床表现外，均经影像学检查证实；消化道大出血为24 h内出血量>800 mL，伴有血压、心率改变。

2.治疗方案：在第0、2、6周分别给予剂量为5 mg/kg 的IFX静脉滴注进行诱导缓解治疗，之后每隔8周给予相同剂量的IFX以维持缓解。每次输注过程中和结束后观察、记录不良反应发生情况。

3.疗效观察：参照既往研究[3-5]，选择IFX治疗的第2、12、30周作为即刻、诱导缓解期、维持缓解期疗效评估时间点，比较IFX治疗前后改良Mayo评分和实验室指标的变化。临床缓解定义为改良Mayo评分≤2分且无单个分项评分>1分；有效定义为评分相对于基线值的降幅≥30%以及≥3分，且便血分项评分降幅≥1分或该分项评分为0分或1分；经治疗后达不到上述标准为无效。内镜评分采用改良Mayo评分中的内镜分项评分(0～3分)，评分较前下降为内镜表现改善；黏膜愈合指内镜下所有炎症部位黏膜愈合修复，全结直肠黏膜无质脆、出血、糜烂、溃疡，评分0～1分。复发定义为经治疗进入缓解期后，UC症状再发，内镜下表现加重。

三、统计学分析

结 果

一、一般情况

10例ASUC患者中男性3例，女性7例，起病年龄21～39岁，平均(28.4±6.2)岁，发生ASUC时年龄23～49岁，平均(33.6±9.1)岁，中位病程2.6(1.2,9.8)年。10例患者均为慢性复发型UC。病变范围：左半结肠型(E2)1例，广泛结肠型(E3)9例。5例(50.0%)患者有肠外表现，其中外周关节炎3例，口腔溃疡2例，坏疽性脓皮病1例。5例(50.0%)患者存在并发症，其中难辨梭菌感染2例，消化道大出血2例，巨细胞病毒(CMV)感染1例(表1)。无患者有肠道手术史。

二、用药情况

10例患者IFX使用次数为3～11次，平均(7.1±3.3)次，平均疗程(8.2±4.6)个月。10例患者IFX治疗中均有合并用药，其中5-氨基水杨酸制剂美沙拉嗪和激素各7例，硫唑嘌呤(AZA)和甲氨蝶呤(MTX)各1例；1例患者在IFX治疗前曾先转换环孢素拯救治疗无效，再次转换为IFX治疗(表2)。

表2 10例ASUC患者用药情况以及IFX疗效和不良反应

三、IFX疗效

10例患者中9例(90.0%)IFX治疗有效，1例对IFX原发性无应答，3个疗程后行全结肠切除+回肠造口术(表2)。9例有效患者中，1例于第7个疗程后出现肠狭窄、肠穿孔，行全结肠切除术。4例(40.0%)患者达到临床缓解，3例缓解时间点为第12周，1例为第30周。10例患者治疗前改良Mayo评分中的内镜分项评分均为3分，末次内镜评估时间为治疗开始后1.4～24.8个月，平均(9.6±7.0)个月，内镜评分为1～3分，平均(2.4±0.7)分，与治疗前相比差异有统计学意义(P=0.03)，5例(50.0%)患者内镜下表现改善，其中1例达到黏膜愈合。无一例患者死亡。

9例IFX治疗有效患者中，第2周改良Mayo评分、ESR较治疗前显著下降(P=0.01;P=0.01)，hsCRP有所下降，但差异无统计学意义(P=0.07)，Hb较治疗前显著上升(P=0.01)，有效率为90.0%(9/10)，缓解率为20.0%(2/10)。第12周改良Mayo评分、ESR、hsCRP较治疗前显著下降(P=0.01;P=0.01;P=0.01)，Hb、Alb显著上升(P=0.02;P=0.03)，有效率为90.0%(9/10)，缓解率为30.0%(3/10)。3例第12周达到临床缓解者继续IFX维持缓解治疗，其中2例在第30周复发。7例患者完成38周的随访，第30周改良Mayo评分较治疗前显著下降(P=0.02)，Hb、Alb有所升高，但差异无统计学意义(P=0.06;P=0.50)，有效率为71.4%(5/7)，缓解率为28.6%(2/7)(表3、图1)。

四、不良反应

10例患者中3例发生治疗相关不良反应，但最终均未影响治疗(表2)。1例患者在IFX输注过程中出现颜面和背部风团样皮疹，考虑过敏反应，予苯海拉明、地塞米松治疗后好转，之后每次输注前均予预防性抗过敏治疗。1例患者3个疗程后出现带状疱疹病毒感染，经伐昔洛韦500 mg q8h静脉输注 5 d 后皮疹控制，未影响后续疗程。1例患者转换IFX治疗前同时使用激素和环孢素，首次IFX输注后5 d出现低热，腹泻次数和便血量增加，检查发现CMV-DNA高拷贝，考虑活动性CMV感染，将激素、环孢素逐渐减量，同时予更昔洛韦治疗2周，患者体温恢复正常，复查CMV-DNA阴性，推迟1周后使用第2个疗程的IFX，后续治疗过程中监测CMV-DNA持续阴性。

表1 10例ASUC患者一般情况

表3 9例有效患者IFX治疗前与治疗第2、12、30周改良Mayo评分和相关实验室指标比较 M(P25,P75)

*与IFX治疗前比较，P<0.05

图1 9例有效患者IFX治疗过程中改良Mayo评分和相关实验室指标变化趋势

讨 论

ASUC是一种消化内科急症，结肠切除率高，患者预后较差，有一定死亡风险。临床上，ASUC可分为3种类型：初发型(new-onset colitis)、慢性急性加重型(acute-on-chronic colitis)和复发缓解交替型(relapsing and remitting patterns of disease)，其中初发型约占1/3[1]。静脉使用激素为ASUC的首选治疗方案，但30%～40%的患者存在激素抵抗。IFX和环孢素是目前公认的对激素抵抗ASUC有效的转换/拯救治疗方案，二者有效率无明显差异[6]，但环孢素具有肾毒性，临床应用受到限制。因此，探索IFX对国人ASUC的疗效极为重要，但目前国内相关报道甚少。

本研究在国内率先从ASUC拯救治疗的角度，对10例接受IFX治疗患者的临床随访资料(其中7例随访30周以上)进行回顾性分析。分析结果显示，第2周原发性无应答1例，有效率为 90.0%，缓解率为20.0%；第12周有效率同第2周，缓解率增至30.0%，1例原发性无应答患者腹痛、黏液脓血便无缓解，内镜下表现无改善，于3个疗程后转行外科手术治疗。7例患者完成38周的随访，中期(30周)有效率为71.4%，缓解率为28.6%。国外关于IFX作为ASUC拯救治疗方案的随机对照试验中，即刻(1～2周)有效率为50%～83%，短期(3个月内)有效率为46%～83%[4-5,7-8]。本研究第2、第12周结果与国外文献报道基本一致。本组10例患者中1例在短期内行结肠切除术，亦与国外文献报道中的IFX拯救治疗短期结肠切除率为0%～50%相符[1]。由于IFX在国内上市远迟于国外，特别是用于治疗UC，因此罕见长期随访资料。本研究统计了IFX治疗30周的疗效，发现其有效率从第12周(短期)的90.0%降至第30周(中期)的 71.4%，变化趋势与国外报道相近。国外文献中IFX治疗的长期(≥1年)有效率为50%～65%，长期结肠切除率为35%～50%[1]。因此，从短期疗效看，我国ASUC患者采用IFX作为拯救治疗方案疗效肯定，可降低短期结肠切除率。

本研究有1例患者系经转换环孢素治疗失败后再次转换IFX治疗，首次IFX输注后出现低热，腹泻次数和便血量增加，经感染筛查发现CMV感染，予抗病毒治疗后症状缓解，继续行IFX治疗有效，但在第7个疗程后出现肠狭窄、肠穿孔，最终行全结肠切除术。此例患者的治疗经验表明，在IFX治疗过程中需密切监测感染发生，以便及时诊治。Protic等[9]的回顾性研究分析了IFX、环孢素、他克莫司序贯拯救治疗的疗效(1年内结肠切除率)和安全性，108例激素抵抗中至重度UC患者首次拯救治疗的有效率为60%，结肠切除率为10%，30%的无应答者转为二线拯救治疗，其中66%有效，34%失败，失败者中15%行结肠切除术，19%转为三线拯救治疗，其中50%最终行结肠切除术，总体结肠切除率为18%，缓解率为39%。一线至三线拯救治疗的不良反应发生率分别为33%、37.5%和30%。结合本研究结果，序贯拯救治疗可延缓结肠切除时间，降低1年内结肠切除率，但需注意监测不良反应。

关于IFX治疗ASUC黏膜愈合情况的报道很少。与中度UC相比，IFX治疗重度UC的黏膜愈合率较低。Seow等[10]对接受IFX治疗的73例中度UC和42例重度UC患者的分析显示，治疗第10周两组黏膜愈合率分别为26%和4%(P<0.05)；第54周时109例患者(未区分中、重度)行内镜检查，55%内镜下表现改善，15%黏膜愈合。本组患者治疗开始后平均9.6个月时50.0%内镜下表现改善，10.0%黏膜愈合，与国外文献报道基本一致，表明IFX可促进ASUC黏膜愈合。

尽管IFX在UC，特别是ASUC的治疗中显示出显著疗效，但随着应用时间的延长，继发性失应答现象日益突出，使IFX维持缓解治疗的效果受到限制。本研究中1例患者对IFX原发性无应答；3例在第12周达到临床缓解的患者中2例在第30周复发，即出现继发性失应答，失应答率达66.7%。虽然本组病例数较少，但该结果与国外文献报道的IFX治疗难治性UC的继发性失应答率高达70.8%相一致[11]。目前认为失应答的发生与抗IFX抗体的产生和IFX血药浓度降低有关[3，10，12-14]。一项关于IFX对ASUC疗效影响因素的研究[15]表明，合并使用免疫抑制剂和性别(女性)因素可能提示对IFX应答良好。此外，血清Alb水平低、CRP水平高亦与IFX清除率高有关，而肠黏膜损害严重可使IFX从肠道丢失增加，导致血药浓度降低，因此Alb、CRP、炎症程度等亦为患者对IFX治疗失应答的影响因素[3，12-14]。本研究中2例继发性失应答患者病变范围均为广泛结肠型，且均未合并使用免疫抑制剂，与上述发现相符。

为应对继发性失应答，目前提出可采取联合使用IFX和免疫抑制剂、强化治疗以及通过预测失应答提供个体化治疗等措施。本研究中1例患者联用IFX与AZA治疗1年，IFX持续有效；1例患者第12周达到临床缓解，但在第30周复发，加用MTX后症状缓解。证实对于ASUC，IFX联合免疫抑制剂可用于维持缓解。Sokol等[16]的研究对联合使用免疫抑制剂与IFX单药治疗对IBD的疗效进行比较，发现IFX联合AZA/MTX的维持缓解率显著高于单药治疗，联合AZA的效果优于联合MTX；多因素分析表明IFX联合免疫抑制剂与IBD复发风险降低显著相关(OR=0.52， 95% CI： 0.35～0.79)。可能的原因为，联合免疫抑制剂可抑制IFX的免疫原性，减少IFX抗体产生，从而提高IFX血药浓度，减少继发性失应答。Gibson等[17]对50例ASUC患者的回顾性研究发现，与第0、2、6周给药的标准诱导缓解治疗相比，在中位时间24 d内完成3次诱导缓解治疗的 强化治疗组患者早期结肠切除率显著降低(6.7% 对40%,P=0.039)。因此，对ASUC患者推荐强化治疗方案。此外，近年提倡根据治疗药物监测(therapeutic drug monitoring)提供个体化治疗，以减少失应答[18]。有学者建议，开始IFX治疗后应密切监测血清CRP水平，如3 d后CRP仍高于50 mg/L，则需增加IFX剂量[13]。本组患者开始IFX治疗后，随着肠道症状的改善，ESR、hsCRP明显下降，提示两者可作为预测IFX起效的指标，与国内外文献报道基本一致。

本研究中2例患者在IFX治疗前合并难辨梭菌感染，1例患者合并活动性CMV感染，均经充分抗感染治疗好转后再转换应用IFX，未发现再次感染。因此，在IFX治疗前需着重筛查感染，除外禁忌证。本组患者在IFX治疗过程中出现带状疱疹病毒感染和CMV感染各1例，经抗病毒治疗后未影响IFX的使用。Lee等[19]纳入149例ASUC患者的回顾性研究显示CMV感染率为33.6%，合并CMV感染者结肠切除率高于未合并感染者(14.0%对 9.1%)，补救治疗率亦更高，提示CMV感染为ASUC预后不良的危险因素。欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)相关共识推荐：急性难治性UC患者如合并CMV感染，应予抗病毒治疗，并减、停免疫抑制治疗，直至肠道症状改善[20]。

综上所述，作为一种危重症，ASUC的治疗是临床难点，特别是对激素抵抗的ASUC患者。本研究结果表明，IFX拯救治疗对中国ASUC患者短期疗效显著，可降低结肠切除率，促进黏膜愈合，但继发性失应答率高。在IFX治疗过程中，需警惕病毒感染发生。本研究的不足之处在于为单中心回顾性研究，样本量小，随访时间短，且未能行IFX抗体和血药浓度检测。后续拟行大规模多中心前瞻性临床研究，以提供更具说服力和代表性的研究结果，从而为提高国内ASUC的治疗水平提供依据。

1 Seah D,De Cruz P.Review article:the practical management of acute severe ulcerative colitis[J].Aliment Pharmacol Ther,2016,43 (4):482-513.

2 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)[J].胃肠病学,2012,17 (12):763-781.

3 Adedokun OJ,Sandborn WJ,Feagan BG,et al.Association between serum concentration of infliximab and efficacy in adult patients with ulcerative colitis[J].Gastroenterology,2014,147 (6):1296-1307.e5.

4 Sands BE,Tremaine WJ,Sandborn WJ,et al.Infliximab in the treatment of severe,steroid-refractory ulcerative colitis:a pilot study[J].Inflamm Bowel Dis,2001,7 (2):83-88.

5 Croft A,Walsh A,Doecke J,et al.Outcomes of salvage therapy for steroid-refractory acute severe ulcerative colitis:ciclosporinvs.infliximab[J].Aliment Pharmacol Ther,2013,38 (3):294-302.

6 Narula N,Marshall JK,Colombel JF,et al.Systematic Review and Meta-Analysis:Infliximab or Cyclosporine as Rescue Therapy in Patients With Severe Ulcerative Colitis Refractory to Steroids[J].Am J Gastroenterol,2016,111 (4):477-491.

7 Järnerot G,Hertervig E,Friis-Liby I,et al.Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis:a randomized,placebo-controlled study[J].Gastroenterology,2005,128 (7):1805-1811.

8 Laharie D,Bourreille A,Branche J,et al; Groupe d’Etudes Thérapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives.Ciclosporin versus infliximab in patients with severe ulcerative colitis refractory to intravenous steroids:a parallel,open-label randomised controlled trial[J].Lancet,2012,380 (9857):1909-1915.

9 Protic M,Seibold F,Schoepfer A,et al.The effectiveness and safety of rescue treatments in 108 patients with steroid-refractory ulcerative colitis with sequential rescue therapies in a subgroup of patients[J].J Crohns Colitis,2014,8 (11):1427-1437.

10 Seow CH,Newman A,Irwin SP,et al.Trough serum infliximab:a predictive factor of clinical outcome for infliximab treatment in acute ulcerative colitis[J].Gut,2010,59 (1):49-54.

11 Yamada S,Yoshino T,Matsuura M,et al.Long-term efficacy of infliximab for refractory ulcerative colitis:results from a single center experience[J].BMC Gastroenterol,2014,14:80.

12 Ordás I,Mould DR,Feagan BG,et al.Anti-TNF monoclonal antibodies in inflammatory bowel disease:pharmacokinetics-based dosing paradigms[J].Clin Pharmacol Ther,2012,91 (4):635-646.

13 Brandse JF,Matht RA,van der Kleij D,et al.Pharmacokinetic Features and Presence of Antidrug Antibodies Associate With Response to Infliximab Induction Therapy in Patients With Moderate to Severe Ulcerative Colitis[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2016,14 (2):251-258.e1-e2.

14 Dotan I,Ron Y,Yanai H,et al.Patient factors that increase infliximab clearance and shorten half-life in inflammatory bowel disease:a population pharmacokinetic study[J].Inflamm Bowel Dis,2014,20 (12):2247-2259.

15 Nasuno M,Miyakawa M,Tanaka H,et al.Short- and Long-Term Outcomes of Infliximab Treatment for Steroid-Refractory Ulcerative Colitis and Related Prognostic Factors:A Single-Center Retrospective Study[J].Digestion,2017,95 (1):67-71.

16 Sokol H,Seksik P,Carrat F,et al.Usefulness of co-treatment with immunomodulators in patients with inflammatory bowel disease treated with scheduled infliximab maintenance therapy[J].Gut,2010,59 (10):1363-1368.

17 Gibson DJ,Heetun ZS,Redmond CE,et al.An accelerated infliximab induction regimen reduces the need for early colectomy in patients with acute severe ulcerative colitis[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2015,13 (2):330-335.e1.

18 Vande Casteele N,Feagan BG,Gils A,et al.Therapeutic drug monitoring in inflammatory bowel disease:current state and future perspectives[J].Curr Gastroenterol Rep,2014,16 (4):378.

19 Lee HS,Park SH,Kim SH,et al.Risk Factors and Clinical Outcomes Associated with Cytomegalovirus Colitis in Patients with Acute Severe Ulcerative Colitis[J].Inflamm Bowel Dis,2016,22 (4):912-918.

20 Rahier JF,Magro F,Abreu C,et al; European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO).Second European evidence-based consensus on the prevention,diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease[J].J Crohns Colitis,2014,8 (6):443-468.

(2017-03-30收稿；2017-04-25修回)

EfficacyofInfliximabasRescueTherapyinAcuteSevereUlcerativeColitis

LIUAiling,LÜHong,YANGHong,LIYue,QIANJiaming.

DepartmentofGastroenterology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing(100730)

LÜ Hong,Email:honglv2006@hotmail.com

Acute Severe Ulcerative Colitis; Infliximab; Rescue Therapy; Remission Induction; Treatment Outcome; Retrospective Studies

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.10.006

*Email:liuailing@foxmail.com

#本文通信作者，Email:honglv2006@hotmail.com

背景：30%～40%的急性重度溃疡性结肠炎(ASUC)患者存在激素抵抗，面临转换药物拯救治疗或外科手术治疗。英夫利西单抗(IFX)可作为有效拯救治疗方案之一。目的初步探讨IFX在我国ASUC拯救治疗中的疗效和安全性。方法连续纳入2012年6月—2016年9月北京协和医院以IFX作为拯救治疗方案的ASUC患者共10例，采集相关临床资料进行回顾性分析，比较IFX治疗前以及治疗后第2、12、30周改良Mayo评分和实验室指标的变化。结果IFX治疗第2周，有效率为90.0%(9/10)，缓解率为20.0%(2/10)，1例患者为原发性无应答；第12周有效率为90.0%(9/10)，缓解率为 30.0%(3/10)；第30周2例患者出现继发性失应答，有效率为71.4%(5/7)，缓解率为28.6%(2/7)。7例患者完成38周的随访，共2例患者行结肠切除术。治疗开始后平均(9.6±7.0)个月，50.0%(5/10)的患者内镜下表现改善，其中1例达到黏膜愈合。IFX治疗过程中出现带状疱疹病毒和巨细胞病毒感染各1例。结论IFX拯救治疗对中国ASUC患者短期疗效显著，可降低结肠切除率，促进黏膜愈合，但继发性失应答率高。在IFX治疗过程中，需警惕病毒感染发生。

Background:Of patients with acute severe ulcerative colitis (ASUC),30%-40% is steroid-refractory and required second-line medical therapy or colectomy.Infliximab (IFX) may be effective as rescue therapy.AimsTo explore preliminarily the efficacy and safety of IFX as rescue therapy in ASUC in China.MethodsA retrospective study was conducted in 10 consecutive ASUC patients receiving IFX as rescue therapy from June 2012 to September 2016 at Peking Union Medical College Hospital.The modified Mayo score and laboratory parameters were compared at baseline and on week 2,week 12 and week 30 of the treatment course.ResultsThe response rates on week 2,week 12 and week 30 of IFX treatment were 90.0% (9/10),90.0% (9/10) and 71.4% (5/7),respectively,and the remission rates were 20.0% (2/10),30.0% (3/10) and 28.6% (2/7),respectively.One patient was primary non-responder to IFX,and two lost response on week 30 (secondary non-response).Seven patients were followed up for 38 weeks.Two patients underwent colectomy.After (9.6±7.0) months on average,endoscopic improvement occurred in 50.0% (5/10) of patients,of which one achieved mucosal healing.During treatment course,one case of herpes zoster virus infection and one case of cytomegalovirus infection were recorded.ConclusionsThis retrospective study revealed good short-term response to IFX treatment in patients with ASUC in China.It may reduce colectomy rate and promote mucosal healing.However,the rate of secondary loss of response is relatively high.During treatment course,viral infection should be monitored.