伍福胜

[摘要] 目的 探讨多西他赛联合雷替曲塞二线治疗晚期胃癌的近期疗效及不良反应。方法 一线化疗失败或一线化疗病情缓解后再进展的晚期胃癌患者42例，采用多西他赛联合雷替曲塞方案二线化疗，2个周期后评价疗效，并观察化疗不良反应。结果 本组CR 0例，PR 9例（21.4%），SD 17例（40.5%），PD16例（38.1%），ORR 21.4%，DCR为61.9%。主要的不良反应为血液毒性、恶心呕吐、疲劳及转氨酶升高，多为Ⅰ～Ⅱ度，对症处理后能好转，未出现明显过敏反应。结论 多西他赛联合雷替曲塞二线治疗晚期胃癌仍有一定的疗效，且不良反应可耐受，可选择作为晚期胃癌二线化疗方案。

[关键词] 多西他赛；雷替曲塞；胃癌；疗效

[中图分类号] R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）16-220-03

clinical observation on the treatment of advanced gastric cancer by second-line treatment with combination of docetaxel and raltitrexed

WU Fusheng

Department of Oncology， the People's Hospital of Wuwei County， Wuwei 238300， China

[Abstract] Objective To explore the recent effects and adverse reactions on the treatment of advanced gastric cancer by second-line treatment with combination of docetaxel and raltitrexed. Methods 42 patients with advanced gastric cancer after the failure of first-line chemotherapy or first-line chemotherapy were given second-line treatment with combination of docetaxel and raltitrexed. After 2 cycles， the efficacy and adverse effects of chemotherapy were evaluated. Results In this group， CR was 0 cases， PR was 9 cases （21.4%）， SD was 17 cases （40.5%）， PD was 16 （38.1%）， ORR was 21.4% and DCR was 61.9%. The main adverse reactions were blood toxicity， nausea， vomiting， fatigue and transaminase eleations， mostlyⅠ-Ⅱ degrees. All adverse reactions were reversed by symptomatic treatment， there was no obvious allergic reaction. Conclusion There is still a certain curative effect in the treatment of advanced gastric cancer by the combination of docetaxel and raltitrexed， which can be tolerated and can be selected as second-line chemotherapy for advanced gastric cancer.

[Key words] Docetaxel； Raltitrexed； Gastric cancer； Curative effects

在我國，胃癌的发病率和死亡率均居第2位，严重威胁人们的身心健康[1]。由于早期胃癌缺乏典型表现，导致约50%的患者就诊时已属于晚期，失去手术机会[2]。化疗是晚期胃癌综合治疗的主要手段。但对于一线化疗失败或一线化疗病情缓解后再进展的患者，无标准的化疗方案。我们自2014年1月～2016年6月共收治此类患者42例，采用多西他赛联合雷替曲塞方案二线化疗，取得一定疗效，不良反应可耐受，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

42例患者均经胃镜活检病理证实，经多学科会诊无法手术治愈而行姑息化疗，且为一线化疗失败或一线化疗病情缓解后再进展患者；其中男29例，女13例；年龄39～78岁，中位年龄61岁。低分化腺癌21例，高、中分化腺癌12例，黏液腺癌6例，印戒细胞癌3例；转移灶数目1个13例，≥2个29例。大多为腹腔淋巴结转移、锁骨上淋巴结转移，肝转移；另有肺转移3例，卵巢转移1例，腹水4例。一线化疗用药基本方案为FOLFOX方案（奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶），或卡培他滨、替吉奥与奥沙利铂等组成的二药联合方案；一线方案化疗3～8个周期。患者至少有一处可测量的病灶；Karnofsky评分≥60分；血常规及肝、肾功能无明显异常；预计生存期>3个月。排除标准：（1）既往使用过含紫杉醇、多西他赛方案治疗的患者；（2）有脑转移；（3）同时合并其他种类恶性肿瘤；（4）有严重的并发症；（5）过去6个月内出现过心肌梗死、严重不稳定心绞痛或充血性心力衰竭。

1.2 方法

本组患者采用多西他赛（江苏奥赛康药业股份有限公司，H20064301，0.5mL：20mg）联合雷替曲塞（南京正大天晴制药有限公司，H20090325，2mg）方案化疗。具体为：多西他赛75mg/m2，d1，静脉滴注，雷替曲塞2.5mg/m2，d1，静脉滴注，21d为1个周期。应用多西他赛前1天、当天、第2天给予地塞米松8mg，2次/d，口服；并给予常规止吐、保肝、对症治疗。治疗期间每3天复查血常规，并记录不良反应，以及患者的精神状况、活动能力、临床症状。每次化疗结束后1周复查肝、肾功能，每周期复查病灶情况、心电图等。endprint

1.3 疗效评价

每2个周期化疗后进行疗效评价。近期疗效评价按实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）、进展（PD）。客观有效率（ORR）以CR+PR计算，疾病控制率（DCR）以CR+PR+SD计算。依据体格检查、影像学检查。综合判定疗效。

1.4 不良反应评价

按常见不良事件评价标准（CTCAE）4.0版分为0～Ⅳ度。

2 结果

2.1 治疗情况及疗效

42例患者均完成2个周期以上化疗，共接受182个周期化疗，中位化疗4个周期（2～7个周期）。42例患者均可评价疗效。其中CR 0例，PR 9例（21.4%），SD 17例（40.5%），PD 16例（38.1%），ORR 21.4%， DCR 61.9%

2.2 不良反应情况

不良反应主要是骨髓抑制、呕吐、疲劳等，无治疗相关性死亡。血液学毒性发生率为26.2%（11/42），其中Ⅲ度白细胞减少2例（4.8%），Ⅲ度血小板减少1例（2.4%），Ⅲ度以上贫血3例（7.1%），其他均为Ⅰ～Ⅱ度血液学毒性；经升白细胞、升血小板、输血处理后好转，未影响继续化疗；恶心、呕吐Ⅰ～Ⅱ度5例，经止吐、对症处理后好转；丙氨酸氨基转移酶升高1例，经保肝、降酶处理后好转；疲劳、乏力感大多在化疗后3～5d恢复。

3 讨论

多西他赛属于紫杉类化合物抗肿瘤药，作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。主要用于治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌；对头颈部癌、小细胞肺癌，以及对胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也有一定疗效。多西紫杉醇单药在晚期胃癌一线、二线治疗中，均取得较好疗效，有效率为17%～24%[3-6]，多西他赛与其它药物联合一线治疗晚期胃癌，进一步提高了疗效，延长了生存期，且不良反应可以耐受。近年来NCCN提出了紫杉醇/多西紫杉醇联合5-氟脲嘧啶治疗晚期胃癌，临床上取得了较佳效果，剂量限制性毒性是骨髓抑制。

雷替曲塞是一种胸腺合成酶抑制剂，属于一种喹唑啉叶酸盐类似物。最初是由英国Zencca公司和Royal Marsden医院合作开发。于1996年首先在英国上市，现已有16个国家将雷替曲塞作为晚期结直肠癌的一线用药，与 5-氟尿嘧啶相比，雷替曲塞具有更强的抗人结肠癌肿瘤细胞的活性[7]。雷替曲塞是直接和特异性的胸苷酸合成酶抑制剂，两者结合位点不同，可在细胞内潴留，长时间发挥作用，且与 5-氟尿嘧啶不产生交叉耐药，雷替曲塞治疗晚期胃癌疗效优于其他化疗方案，且不良反应轻，值得临床推广使用[8]。近年来雷替曲塞亦开始用于上消化道肿瘤的联合治疗。晚期胃癌的一线化疗多采用5-氟尿嘧啶及其前体药物另加第3代铂类（奥沙利铂）作为联合治疗方案，一线治疗失败后，雷替曲塞治疗仍然有效。

我县为农业大县，在我科所有收治癌症患者中胃癌居首位，对于晚期胃癌患者，大多数胃癌患者确诊时已处于晚期，并伴有相邻脏器、淋巴结的广泛侵袭及远处转移，已失去手术机会，属于不可治愈性疾病，姑息化疗的目的并非追求近期客观有效率，而是改善生活质量和延长生存期，因此选择方案时应注意避免严重不良反应，在此基础上选择高效方案。进展期胃癌至今无标准的一线化疗方案，有不少临床研究结果认为ECF优于其他方案，其中影响力较大的是英国学者在1992 ～ 1995年进行的一项Ⅲ期随机对照研究，该研究比较了ECF方案和FAMTX方案在晚期胃癌中的疗效及毒性，结果显示ECF方案在有效率（45% VS.21%）、中位TTP（7.4個月 VS.3.4个月）、中位OS（8.9个月VS.5.7个月）等方面明显优于FAMTX方案，而毒性较FAMTX方案更易耐受，从而奠定了ECF方案在晚期胃癌治疗中的地位[9]。NCCN （2008，2009）推荐ECF方案为胃癌的标准治疗方案。化疗方案总体上可以归为顺铂为基础的方案，奥沙利铂为基础方案，紫杉烷环类为基础方案，氟尿嘧啶类包括卡培他滨药物为基础的联合或单药方案，伊立替康为基础方案及丝裂霉素等其他老药组成的方案。由瑞士日内瓦大学医院组织发起Ⅱ期研究[10]结果再次证实了多西紫杉醇联合顺铂、氟尿嘧啶方案（TCF、DCF）在晚期胃癌治疗中的作用，提示TCF方案可使晚期胃癌患者在客观缓解率和无进展生存等方面获益，显示出新一代化疗药物（方案）的优势，并有取代旧的化疗方案的趋势，但目前尚没有足够的循证医学证据支持其成为晚期胃癌治疗的“标准方案”。张贡献等[11]报道，多西紫杉醇联合雷替曲塞治疗晚期胃癌，总有效率为52.4%。在一线治疗方案中，我们科采用FOLFOX方案（奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶），或卡培他滨、替吉奥与奥沙利铂等组成的二药联合方案；对于一线化疗失败的患者，或一线化疗病情缓解再进展的患者，目前无标准的二线化疗方案，我科采用多西他赛联合雷替曲塞二线化疗42例，取得了21.4%的有效率， 61.9%的疾病控制率，与王月等[12]报导的有效率为20.0%相似。低于龚志敏等[13]报道的有效率45.0%。对于晚期胃癌的二线治疗来说，有效率、疾病控制率值得肯定。多项研究结论[14]，多西他赛联合顺铂、5-FU治疗晚期胃癌每周与三周治疗相比，疗效相似，但每周治疗血液学毒性反应与疲劳乏力感明显下降，耐受性好。我们使用该方案时，多西他赛为3周方案，与霍丹等[15]周方案相比患者更加方便，患者依从性高，而不良反应可耐受，更能为患者接受。孙洪华等[16]报道多西他赛联合顺铂、5-FU治疗晚期胃癌每周方案与三周方案相比，疗效相似，但每周方案血液学毒性反应与疲劳乏力感明显下降，耐受性好。我们认为多西他赛联合雷替曲塞3周方案是值得临床选择的晚期胃癌的二线治疗方案。由于本组病例尚少，且缺乏远期疗效资料，其疗效需进一步观察研究。endprint

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（收稿日期：2017-06-03）endprint