翟海峰

[摘要]目的 探討雷公藤提取物联合α酮酸对糖尿病肾病患者血清同型半胱氨酸及血管内皮生长因子水平的影响。方法 选取我院肾内科收治的糖尿病肾病患者186例，按随机数字表法分组，对照组93例予以常规治疗联合雷公藤多苷治疗，研究组93例在对照组基础上予以α酮酸治疗，观察并记录两组间肾脏功能、病情进展相关指标、氧化应激指标水平，同时对比临床疗效及不良反应发生率。 结果 对照组治疗有效率（80.65%）低于研究组治疗有效率（91.39%），差异有统计学意义（P<0.05）；与对照组比较，研究组治疗后Scr、BUN、CysC及24h尿蛋白水平较低，GFR水平较高，治疗后血清Hcy、VEGF及TGF-β1水平较低，HGF水平较高，差异有统计学意义（P<0.05）；两组不良反应的发生率差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 雷公藤提取物联合α酮酸能明显降低糖尿病肾病患者血清Hcy及VEGF水平，抑制肾间质纤维化，改善肾功能，临床疗效及安全性较高。

[关键词] 糖尿病肾病；雷公藤提取物；α酮酸；Hcy；VEGF

[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）16-44-04

Impact study of tripterygium extract combined with alpha acid on serum homocysteine and vascular endothelial growth factor in patients with diabetic nephropathy

ZHAI Haifeng

The Traditional Chinese Medicine Hospital of Taikang County， Taikang 461400， China

[Abstract] Objective To explore the impact study of tripterygium extract combined with alpha acid on serum homocysteine and vascular endothelial growth factor in patients with diabetic nephropathy. Methods 186 patients with diabetic nephropathy treated with renal internal medicine were selected and grouped according to the random number table method. 93 cases in the control group were treated with conventional treatment combined with tripterygium polyglycosides. The 93 patients in the study group were treated with alpha ketoacid based on the control group. The renal function， progress correlation index， oxidative stress index level of the two groups were observed and recorded. At the same time， the clinical efficacy and the incidence of adverse reactions were compared. Results The effective treatment rate （80.65%） was lower than that in the study group （91.39%）， which was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the Scr， BUN， CysC and 24h urine protein level were lower， GFR level was higher， serum Hcy， VEGF and TGF-β1 level were lower， HGF level was higher compared with the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions （P>0.05）. Conclusion Tripterygium extract combined with alpha acid can significantly reduce serum Hcy and VEGF levels in patients with diabetic nephropathy， inhibit renal interstitial fibrosis， improve renal function， and have high clinical efficacy and safety.

[Key words] Diabetic nephropathy； Thunder vine extract； Alpha keto acid； Hcy； VEGF

糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见的慢性全身性微血管并发症之一[1]，以肾小球基底膜增厚、系膜增生，肾小管-间质纤维化为主要的病理变化，是引起终末期肾病的第二大原因。DN在糖尿病发病10年后多发，发病率约为40%～50%[2]，并随着糖尿病发病率的升高呈不断上升趋势，约有16%的终末期肾病是DN导致的。与其他肾脏疾病不同，DN伴有糖脂代谢紊乱，在治疗上难度较大，而且临床上尚无标准治疗方案，主要采用控制血压、血糖、减少蛋白摄入等常规对症方式控制患者病情进展[3]，但是对于已经发生的蛋白尿等改善有限。中医药在DN的治疗中具有其独特的优势，联合中药的治疗方案成为近年来研究的趋势。雷公藤多苷是中药雷公藤的提取物，雷公藤味苦、辛，性凉，有祛风除湿，活血通络，消肿止痛之效，可用于类风湿、肾小球肾炎等多种疾病的治疗。有研究显示，雷公藤多苷对于包括DN在内的多种肾病引起的蛋白尿具有较好的治疗效果[4-5]。α酮酸是含有多种氨基酸组成的制剂，可以有效延缓DN患者的肾功能损伤，并避免营养不良的发生[6]。本次研究主要探讨雷公藤提取物联合α酮酸对糖尿病肾病患者血清Hcy及VEGF水平的影响，现报道如下。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月～2016年4月于我院肾内科治疗的2型糖尿病肾病患者186例，经我院伦理委员会审核通过，根据随机数字表法分为两组，对照组93例予以常规治疗联合雷公藤多苷治疗，其中男52例，女41例；年龄35～72岁，平均（51.36±10.63）岁；糖尿病病程为2～20年，平均（8.94±4.06）年；研究组93例在对照组基础上予以α酮酸治疗，其中男54例，女39例；年龄32～70岁，平均（51.77±10.94）岁；糖尿病病程为3～19年，平均（8.85±4.12）年。两组患者年龄、性别比例、病程等一般临床资料具有可比性（P>0.05），研究过程中未出现患者脱落情况。

1.2 纳入、排除、剔除标准

（1）糖尿病肾病的诊断符合2010年中华医学会糖尿病学分会（CDS）制订的《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》的诊断标准[7]，分期属于Ⅲ～Ⅳ期；（2）排除1型糖尿病患者；（3）排除糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗透压综合征等急性并发症患者；（4）合并恶性肿瘤、血液系统疾病、感染性疾病患者除外；（5）排除肾原发病变、严重高血压、自身免疫疾病等其他原因引起的肾功能异常；（6）排除近期服用肾毒性药物的患者；（7）存在雷公藤多苷使用禁忌的患者除外；（8）患者本人或家属签订知情同意书，积极配合此次研究。

1.3 治疗方法

所有患者予以低蛋白、糖尿病饮食，合理控制体重，适当运动，常规控制血压、血糖，纠正血脂紊乱，给予肾素-血管紧张素系统抑制剂（ACEI或ARB类药物）降低尿蛋白；对照组予以雷公藤多苷片（江苏美通制药有限公司，Z32021007）20mg，3次/d，口服；研究组在对照组基础上予以α-酮酸片（北京费森尤斯卡比医药有限公司，H20041442）3.78g，3次/d，口服。两组连续治疗3个月。

1.4 观测指标

1.4.1 临床疗效 参照《中药新药临床研究指导原则》[8]及《新药（中药）治疗消渴病（糖尿病）临床研究的技术指导原则》[9]制订疗效判断标准。显效：患者的临床症状、体征明显缓解，24h尿蛋白定量下降≥50%，血肌酐水平下降≥30%以上；有效：患者临床症状及体征好转，30%≤24h尿蛋白定量下降<50%，10%≤血肌酐水平下降<30%以上；无效：患者临床症状、体征未见好转甚至加重， 24h尿蛋白定量、血肌酐等实验室指标无改善。有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4.2 指标检测 治疗前后，于早晨8：00抽取患者的肘静脉血5mL，采用TDL-60B台式低速离心机（湖南湘仪实验室仪器开发有限公司产品），3500r/min离心5min，收集血清。AU-5800全自动生化分析仪（深圳市库贝尔生物科技股份有限公司产品）检测血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、胱抑素C（CysC）水平，肾小球滤过率（GFR）=（140-年龄）×体重/ Scr（mL/dL）×72（女性×0.85）以及24h尿蛋白水平。采用DG5033A全自动酶标仪（南京华东电子集团医疗装备有限责任公司产品），通过酶联免疫吸附测定试验（ELISA）检测血清同型半胱氨酸（Hcy）、血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）、转化生长因子-β1（TGF-β1）水平。

1.5 统计学分析

所有统计数据统一整理，采用SPSS17.0软件包进行分析，符合正态性的计量资料采用（）表示，予以t检验，临床疗效及不良反应发生率采用百分率（%）表示，予以χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

对照组治疗后临床有效率为80.65%（75/93），研究组治疗后临床有效率为91.39%（85/93），研究組明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

及24h尿蛋白水平降低，GFR水平升高，研究组治疗后Scr、BUN、CysC及24h尿蛋白水平明显降低，GFR水平显著升高，研究组治疗后Scr、BUN、CysC及24h尿蛋白水平低于对照组，GFR水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后肾间质纤维化相关指标水平比较

与治疗前比较，两组治疗后血清Hcy、VEGF及TGF-β1水平降低，HGF水平升高（P<0.05），与对照组相比，研究组治疗后血清Hcy、VEGF及TGF-β1水平较低，HGF水平较高（P<0.05）。见表3。

2.4 两组安全性比较

治疗过程中，两组出现的不良反应主要为胃肠道不适、肝功能损伤、白细胞下降及肌酐倍增，经处理后缓解，对照组不良反应发生率为12.92%（12/93），研究组不良反应发生率为9.68%（9/93），两组不良反应的发生率差异无统计学意义（χ2=0.483，P=0.487>0.05）。

3 讨论

DN是由于长期血糖水平升高引起的糖代谢紊乱，导致肾微血管病变，肾组织结构不可逆损伤引起肾间质纤维化及肾小球硬化等，是导致糖尿病患者死亡的原因之一[10]。DN的临床表现主要为大量蛋白尿、高血压、水肿、肾功能损伤等。DN的发病机制尚不完全明确，主要与长期高血糖有关。高血糖一方面能引起肾脏血流动力学改变，另一方面能导致糖代谢紊乱，激活多元醇代谢通路、蛋白激酶C，刺激糖基化终末产物形成，引起炎症反应、氧化应激反应等，造成肾脏微血管的内皮其肾脏其他结构损伤；长期的肾脏损伤、炎症反应等能够刺激系膜基质增殖、肾小球基底膜增厚，促进间质纤维化发生，形成肾小球硬化的特征性改变，肾小球滤过功能异常导致临床症状的出现[11]。控制血糖水平、改善代谢紊乱、改变饮食、生活习惯、控制蛋白尿等综合治疗是目前临床上延缓DN进展的主要手段，但是并非特效治疗措施，治疗效果有限，寻求更好的治疗药物仍为现代研究的热点。endprint

本研究在常规控制血糖、血压治疗的基础上，加用雷公藤多苷联合α酮酸治疗。中医认为，DN属于“消渴”“水肿”“关格”“肾消”“虚劳”等范畴，为本虚标实之证，本虚为脾肾亏虚，标实则以血瘀为主，消渴日久，气血运行不畅，血脉瘀滞，肾络痹阻，发为本病，治宜补脾益肾，活血通络为主。雷公藤是卫矛科植物雷公藤的干燥根，具有活血通络，消肿止痛之效，是治疗DN的常用中药。雷公藤多苷则是自中药雷公藤中提取的一种脂溶性混合物，药理研究认为，其含有环氧二萜内酯类化合物，具有较强的抗炎、免疫抑制、抗菌、抗肿瘤等作用[12]，还能修复足细胞，对蛋白尿的近期治疗效果明显。α酮酸为4种酮代氨基酸钙、1种羟代氨基酸钙和5种氨基酸的制剂，能够在体内转化为氨基酸，防止低蛋白饮食引起营养不良，同时其不含氨基氮，不增加尿素等代谢废物，对肾小管功能具有一定保护作用[13]。本研究结果显示，对照组治疗有效率（80.65%）低于研究组治疗有效率（91.39%）（P<0.05），说明雷公藤多苷联合α酮酸对糖尿病肾病患者具有良好的治疗效果。

血清中Scr和BUN的水平能够在一定程度上反映肾小球的滤过功能，与肾脏的损伤程度呈正相关性，但其容易受到肾性或肾外性等多种因素的影响，且只有肾小球滤过率下降到一定程度时才有所改变，因此准确度和灵敏度不高[14]。而CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制剂的家族成员之一，其从体内的排出只受肾小球滤过率的影响，因此，血浆或血清中的含量是反映肾小球滤过率的一个理想标志物，可反映糖尿病不同程度对肾功能的损伤情况[15]。蛋白尿是引起肾功能恶化的危险因素，研究表明，蛋白尿通过激活NF-κB信号转导通路上调转化生长因子β（TGF-β）和内皮素-1（ET-1）表达，最终导致小球损伤及肾小管间质纤维化[16]。因此通过以上指标的测定，可以更加准确、灵敏的检测肾功能的情况。本研究结果显示，与对照组比较，研究组治疗后Scr、BUN、CysC及24h尿蛋白水平明显降低，GFR水平显著升高（P<0.05），说明雷公藤多苷联合α酮酸能够有效的提高肾小球滤过率，降低尿蛋白，恢复肾功能。

血清Hcy、VEGF、HGF及TGF-β1等指标与DN的发生发展关系密切。Hcy为机体内蛋氨酸、半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物，高水平Hcy能够产生氧自由基，加重氧化反应对血管内皮的损伤，促进DN病情进展；VEGF能够刺激血管内皮细胞和细胞外基质增殖，增加血管通透性，促进新生血管形成，其血清水平与肾小球结节样病变程度有关；HGF是肝细胞生长因子，能够调节细胞外基质（ECM）降解，促进损伤的肝、肾组织修复，减轻间质纤维化，起到保护肾功能，减轻病情的作用；TGF-β1参与DN的发生发展过程，能够调节肾脏细胞增殖和分化，增加ECM蛋白含量，破坏肾小球滤过屏障，促进肾小管-间质纤维化，是DN发病机制的共同通路 [17]。本次研究发现研究组治疗后血清Hcy、VEGF及TGF-β1水平低于对照组，HGF水平高于对照组（P<0.05），说明右雷公藤多苷联合α酮酸能够提高机体抗纤维化能力，抑制肾间质纤维化，防止DN患者病情进展。

综上所述，雷公藤提取物联合α酮酸能明显降低糖尿病肾病患者血清Hcy及VEGF水平，抑制肾间质纤维化，同时提高机体抗氧化能力，减轻氧化应激损伤，提高GFR，改善肾功能，临床疗效及安全性较高。

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（收稿日期：2017-06-11）endprint