周游 张剑梅 张琦 王明晓 吴迪

作者单位：063000 河北省唐山市，华北理工大学研究生（周游）；煤炭总医院心内科（张剑梅、张琦、王明晓、吴迪）

临床研究

冠心病PCI术后血清胆红素水平的变化及其与再狭窄的相关性分析

周游 张剑梅 张琦 王明晓 吴迪

作者单位：063000 河北省唐山市，华北理工大学研究生（周游）；煤炭总医院心内科（张剑梅、张琦、王明晓、吴迪）

目的 探讨冠状动脉介入治疗（PCI）患者血清胆红素水平的变化规律及其与再狭窄（ISR）发生的关联性。方法 筛选并入组234例行冠状动脉药物支架（DES）植入术的患者，并根据术后随访结果分为再狭窄组（ISR组，22例）和非再狭窄组（非ISR组，212例），分别收集其在PCI前，术后半个月、1个月、3个月及6个月的血清胆红素水平，对所收集的资料进行统计学分析。结果 ①患者术后1个月胆红素水平较术前明显升高［（18.0±4.9）μmol/L 比（13.8±4.3）μmol/L］，差异有统计学意义（P＜0.05）。②再狭窄组患者术前胆红素水平较非再狭窄组患者低［（11.4±2.7）μmol/L 比（14.0±4.4）μmol/L］，差异有统计学意义（P＜0.05）。③支架术后所升高的血清胆红素（TBIL）水平与直接胆红素（DBIL）和间接胆红素（IBIL）两者相关（r分别为0.825和0.672，P＜0.05），而且与直接胆红素的相关性更大。结论 基础血清胆红素水平与支架术后ISR的发生呈负相关，可能是ISR的保护性因素。支架术后血清胆红素水平升高主要以直接胆红素为主。

冠状动脉疾病； 冠脉介入治疗； 支架内再狭窄； 血清胆红素

目前，冠心病仍然严重影响着人们的生命健康及生活质量。虽然冠脉介入技术（PCI）和药物支架（DES）的应用和发展已大大提高了冠心病患者的生存率，使支架内再狭窄（ISR）的发生率降至10%左右[1-3]，但是ISR仍然是影响PCI患者预后的主要因素之一，而且与ISR相关的因素复杂多样[4,5]，具体机制仍未十分明确。故本研究尝试探讨PCI患者血清胆红素水平的变化规律及其与ISR发生的关联性，进一步明确胆红素指标对冠心病介入患者的临床意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 筛选并入组2014年1月至2016年9月在煤炭总医院心内科成功接受冠状动脉内药物涂层支架植入术并进行血管造影，随访资料完整的中国汉族患者234例（回顾性入组80例，随机入组154例），其中男性146例、女性88例，平均年龄（66±7）岁。排除标准如下：①既往有急性心肌梗死、PCI或冠状动脉搭桥术的患者；②严重原发性或继发性肝脏或胆囊疾病的患者［丙氨酸转氨酶（ALT）＞80 U/L、血清胆红素（TBIL）＞34.1 μmol/L］；③严重肾功能不全患者［内生肌酐清除率（Ccr）＜30 ml/min］；④心功能Ⅲ～Ⅳ级（NYHA 分级）的患者；⑤患有结缔组织疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等患者；⑥严重贫血（血红蛋白＜90 g/L）、严重感染及血液系统疾病的患者；⑦伴肺、脑等重要脏器功能不全或其他类型心脏病（如扩张型心肌病、瓣膜性心脏病等）的患者；⑧服用可影响肝功能或血清胆红素水平药物的患者。患者根据术后随访结果分为ISR组22例和非ISR组212例。冠状动脉支架内再狭窄定义为冠状动脉造影显示支架植入节段管腔直径狭窄≥50%参考管腔直径。

1.2 研究方法

1.2.1 基线资料的收集 本研究采用病例查询方式收集入组患者的基本资料，包括患者的性别、年龄、冠心病危险因素（高血压、高脂血症、糖尿病、家族史、吸烟等）、相关实验室检查指标［胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、丙氨酸转氨酶（ALT）、尿素氮（BUN）、血肌酐（CRE）、糖化血红蛋白（HbA1c）、纤维蛋白原（Fib）、尿酸（UA）、脂蛋白-α、胆红素及同型半胱氨酸（Hcy）等］、术后抗血小板药物的服用情况、冠状动脉造影特征（血管病变支数、病变部位）、PCI术的次数和情况（支架直径、数量、长度）及复诊原因等。

1.2.2 随访阶段主要数据的收集 收集患者在PCI治疗前，术后半个月、1个月、3个月及6个月的血清胆红素水平，抗血小板药物使用情况及相应各阶段MACE事件发生率。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计处理。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料采用χ2检验；每组各个时段所测胆红素水平采用重复测量方差分析；直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）两者与TBIL的相关性比较采用线性相关分析；血清胆红素等水平与PCI患者的相关影响因素分析采用Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DES组患者的一般资料比较 试验患者的再狭窄率为9.4%，接近目前询证医学表明药物支架的10.0%狭窄率。ISR组和非ISR组之间一般情况比较结果显示，性别、年龄、高血压、高脂血症、吸烟史、酗酒史、冠心病家族史、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、BUN、CRE、HbA1c及 Hcy等未见统计学差异（P＞0.05）；未规律服药、糖尿病、Fib、UA、脂蛋白-α水平及术前总胆红素比较，差异有统计学意义（P＜0.05或0.01）。患者术后1个月胆红素水平较术前呈升高趋势［（18.0±4.9）μmol/L 比（13.8±4.3）μmol/L］，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1～3。

2.2 两组患者术前胆红素水平比较 非ISR组患者术前 TBIL水平为（14.0±4.4）μmol/L，ISR 组患者术前 TBIL 水平为（11.4±2.7）μmol/L，两组均值差值为2.873 μmol/L，两者相比差异有统计学意义（t值为6.044，P＜0.05），提示基础胆红素水平与ISR的发生呈负相关，胆红素可能是再狭窄的保护性因素。

2.3 PCI术后胆红素三种成分的变化关系 TBIL由DBIL和IBIL组成。对患者术后所升高的胆红素中三种成分进行Pearson线性相关分析，结果示，DBIL 与 TBIL 的相关系数 r为 0.825（P＜0.05），IBIL与TBIL的相关系数r为0.672（P＜0.05）。根据两者相关系数r的比较（前者＞后者）得知，术后TBIL的变化主要以直接胆红素（DBIL）为主。见表4。

3 讨论

冠心病作为一种常见的心脏病，严重危害着人们的身体健康。随着对疾病认识的深入，近几十年来冠心病的治疗手段也在不断更新，其中PCI等技术的应用虽然提高了冠心病患者的生存率，但是ISR的发生成为影响患者预后的重要因素之一，尽管药物支架已逐渐替代裸支架使再狭窄的发生率大大降低，但仍有10%左右的患者术后出现ISR[6]。

表1 两组患者一般临床资料比较［例数及百分率（%）］

表2 两组患者实验室检查指标比较（±s）

表2 两组患者实验室检查指标比较（±s）

注：TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白；Fib：纤维蛋白原；UA：尿酸；ALT：丙氨酸转氨酶；BUN：尿素氮；CRE：血肌酐；HbA1c：糖化血红蛋白；Hcy：同型半胱氨酸；TBIL：血清胆红素水

组别 例数 年龄（岁） TC（mmol/L） TG（mmol/L） HDL-C（mmol/L） LDL-C（mmol/L） Fib（g/L） UA（μmol/L）无再狭窄组 212 65.5±12.6 4.29±0.89 1.65±1.09 1.01±0.21 2.89±0.85 2.82±0.73 345.83±81.17再狭窄组 22 70.8±10.1 3.95±0.65 1.45±0.63 1.04±0.22 3.02±0.35 3.15±0.34 381.73±49.74 P值 0.058 0.079 0.407 0.402 0.192 0.001 0.005组别 ALT（U/L） BUN（mmol/L） CRE（μmol/L） HbA1c（%） Hcy（μmol/L） 脂蛋白-α（mg/L） 术前TBIL（μmol/L）无再狭窄组 26.03±17.82 5.59±1.77 75.56±16.66 6.74±1.23 23.32±10.46 238.78±197.34 14.02±4.41再狭窄组 21.36±12.51 5.43±2.23 74.32±16.21 7.36±1.98 19.61±6.46 341.42±158.34 11.36±2.42 P值 0.438 0.677 0.739 0.159 0.103 0.019 0.000

表3 试验对象相邻时段TBIL组内两两比较（TBIL单位 μmol/L）

表4 TBIL与DBIL、IBIL的Pearson相关性分析

再狭窄的机制复杂多样，目前研究认为主要机制如下：①血管平滑肌过度增生。血管平滑肌细胞表型分收缩型和合成型两种。成人血管平滑肌细胞的主要表型是收缩型，而粗面内质网和合成细胞器在此种类型细胞内含量极少，故其产生细胞外基质及细胞分裂的能力较低。但是一旦血管内壁受到损伤，平滑肌细胞表型由收缩型转变为合成型，其产生细胞外基质的能力是收缩型的4倍，而且细胞分裂能力增强，在参与受损管壁组织修复的同时亦可造成管腔狭窄[7]。②炎症反应。在PCI术后再狭窄的发生过程中炎症反应起着重要作用，冠脉介入治疗会对血管壁造成损伤，大量的T淋巴细胞和巨噬细胞浸润在受损血管周围可产生多种细胞因子、趋化因子及生长因子等，从而促进白细胞的聚集及活化，使管壁局部出现炎症反应。Andrew等[8]的研究认为，内皮损伤、白细胞浸润及炎症介质的影响在冠脉介入术后炎症反应的形成中起重要作用。③血栓形成。支架的植入过程会对血管内壁造成一定程度的损伤，使内皮细胞下的基质成分暴露于血液中。细胞外基质的主要成分是胶原纤维，其中绝大部分是Ⅰ型和Ⅲ型胶原，二者能够分泌多种黏附因子及凝血因子，进而激活凝血系统并促进血小板聚集黏附，最终引起附壁血栓的形成。在血小板纤维血栓形成的整个过程中血小板的黏附及激活起到关键的作用[9]。④血管弹性回缩。在介入治疗过程中使用球囊对冠脉扩张后，血管的急性反应会在短时间内发生，造成血管壁机械性塌陷，最终引起管腔狭窄[10]。

ISR相关的因素有很多[11]。De Caterina等[12]的研究入选1024例PCI术后患者，平均随访2～3年，根据术后随访结果将入组患者分为ISR组（n=174）及非ISR组（n=850例），对两组患者的一般资料进行统计分析得出，在糖尿病、Fib、UA、脂蛋白-α水平及TBIL等方面两者差异明显（P均＜0.05）。本研究结果与其一致，认为糖尿病、Fib、UA、脂蛋白-α及血清胆红素水平等与PCI术后再狭窄的发生密切相关。

胆红素是血红蛋白及其他含血红素的蛋白成分在巨噬细胞或网织内皮细胞中的代谢产物，80%～90%的胆红素来源于网状内皮系统（主要途径），10%～20%的胆红素来源于细胞旁路途径[13]。朱玲军等[14]曾纳入249例接受PCI治疗的患者，并于术后6～12个月复查冠脉造影，根据复查结果分为再狭窄和非再狭窄两组。通过分析两组患者术前胆红素水平，发现在再狭窄组TBIL低于非再狭窄组［（9.93±3.87）μmol/L 比（12.08±4.67）μmol/L，P=0.000］。而国外Rathore等[15]的研究亦认为，基础胆红素水平与支架术后再狭窄的发生相关。对TBIL和再狭窄进行Spearman相关回归分析，结果显示，TBIL与再狭窄呈负相关（r=-0.371，P＜0.05）。本研究结果支持上述观点，认为胆红素对心血管起保护性作用，可抑制支架术后再狭窄的发生。

近年来国内外学者对胆红素血管保护作用的机制进行了不断的探索，认为血清胆红素有如下作用：①清除活性氧。氧在人体内通过一系列单电子还原过程产生活性氧，其化学性质活泼，主要包括超氧负离子、羟自由基及有机自由基等，而自由基脂质的过氧化作用在心血管疾病过程中起着“开关”的作用。胆红素和胆绿素两者循环转化过程中的氧化还原反应可将超氧负离子、脂质过氧化物及羟基自由基等活性氧清除，从而对心血管起到保护作用[16]。②抑制蛋白激酶C（PKC）的活性。PKC是一种细胞质酶，能够影响细胞核中的转录因子，参与基因的表达调控，在平滑肌泡沫细胞的形成过程中起重要作用。Poerner等[9]指出，胆红素能够维持PKC的非活性构象，从而减少平滑肌泡沫细胞的生成，抑制动脉粥样硬化的形成。③抑制氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）的合成。Ox-LDL在动脉粥样斑块的形成过程中起重要作用，胆红素能够增强低密度脂蛋白的抗氧化修饰能力，从而减少人体内ox-LDL的合成。Takasawa等[17]认为其机制为胆红素分子内的氢键能够使整个分子呈卷曲状态，此种空间结构使得碳10位置上的氢原子充分暴露于外部进而易被氧化，竞争性抑制了低密度脂蛋白的氧化修饰过程。④促进胆固醇排出。动脉粥样硬化与高胆固醇血症有密切的相关性，而胆红素能够提高人体内高密度脂蛋白清除细胞中胆固醇的能力，加强胆固醇的代谢及排出。⑤增强血红素加氧酶（HO）活性。HO是血红素分解代谢过程中的限速酶，随着胆红素浓度的增加及代谢的活跃，HO活性代偿性增强。Durante等[18]通过模拟微粒体环境并导入HO的活性成分，证实在微粒体环境下血红素能够被HO分解成多种具有生物活性的产物如自由原卟啉、铁及一氧化碳等，这些代谢产物在抗动脉粥样硬化形成及减轻心脏缺血再灌注损伤等方面起重要调节作用。国内陈清华等[19]通过构建单核细胞源性泡沫细胞模型，观察HO在巨噬细胞活化和泡沫细胞形成中的作用，认为HO能够减少巨噬细胞膜上清道夫受体（CD68、SR-A、CXCL16、CD36）的表达，抑制脂质摄入，从而减少泡沫细胞的形成，对心血管起到保护作用；

根据上述胆红素的血管保护作用及本研究的分析结果可知，基础胆红素水平低的患者，支架植入术后发生ISR的概率相对较大，而且其术后胆红素水平的升高被视为一种机体对抗血管内膜增生的代偿反应。

胆红素入血后形成胆红素-清蛋白复合物，在进入肝脏前分离成IBIL和清蛋白，之后间接胆红素进入肝脏经过一系列转化变为DBIL，生化检查中的TBIL既由IBIL和DBIL两者构成。通过对三者变化的线性分析发现，支架术后胆红素水平的变化与直接胆红素的关系更为密切（r=0.825，P=0.000）。本研究认为，此现象与直接胆红素具有更大的抗氧化系数相关[20]，但其具体机制仍有待相关基础实验研究探索。

本研究样本量较小，属于单中心样本，存在一定的局限性，故还需进一步扩大样本量，进行多中心样本收集，采用前瞻性调查研究，最终明确胆红素对冠心病PCI患者的临床意义。

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The changes of serum bilirubin level after PCI in patients with coronary heart disease and the correlation analysis between serum bilirubin level and the restenosis

ZHOU You＊，ZHANG Jian Mei，ZHANG Qi，et al.＊North China University of Science and Technology，Tangshan 063000，China

WANG Ming-xiao，E-mail：mtzyywmx@163.com

ObjectiveTo discuss the change rule of serum bilirubin level after PCI in patients and the correlation analysis between serum bilirubin level and the restenosis.Methods234 patients who

PCI successfully were enrolled and divided into two groups：ISR group（n=22） and non-ISR group（n=212） according to follow-up results.Blood samples for serum bilirubin level were obtained，compared and analyzed before PCI，at half a month，one month，three months，six months after PCI.Results⑴In DES group patients，the serum bilirubin level after PCI was significantly higher than that before PCI and the difference was statistically significan［TBIL at one month after PCI （18.0±4.9）μmol/L vs TBIL before PCI （13.8±4.3）μmol/L，P＜0.05］.⑵Patients with in-stent restenosis（ISR）had significantly lower level of TBIL than their counterparts without in-stent restenosis before PCI［ISR group（11.4±2.7）μmol/L vs non-ISR group（14.0±4.4）μmol/L，P＜0.05］.⑶The rising TBIL after PCI was associated with DBIL and IBIL （the correlation coefficient was 0.825 and 0.672，respectively）.And the DBIL had stronger relationship with TBIL than IBIL.ConclusionThe basal serum level of bilirubin has negative correlation with ISR after PCI and it could be one of protective factors for ISR.The rising serum bilirubin after PCI is mainly on DBIL.

Coronary heart disease； Percutaneous coronary intervention （PCI）； In-stent restenosis（ISR）； Serum bilirubin level

王明晓，E-mail：mtzyywmx@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．03．017

R541.4

A

1672-5301（2017）03-0256-05

2016-11-13）