许志锋（综述） 万峰 张喆（审校）

作者单位：518036 广东省深圳市，北京大学深圳医院心血管外科（许志锋）；北京大学第三医院心血管外科（万峰、张喆）

综 述

主动脉夹层患者肾素-血管紧张素系统功能紊乱与急性肺损伤研究进展

许志锋（综述） 万峰 张喆（审校）

作者单位：518036 广东省深圳市，北京大学深圳医院心血管外科（许志锋）；北京大学第三医院心血管外科（万峰、张喆）

主动脉夹层； 急性肺损伤； 肾素-血管紧张素系统

主动脉夹层（aortic dissection，AAD）是在主动脉中层的退化、变性及坏死等结构异常基础上，内膜撕裂，血液从撕裂破口灌注入动脉壁内，造成内膜与中层和外膜之间隔离形成真假腔，并有一个或数个破口相通，可以顺向或逆向扩展至主动脉各个分支而出现相应脏器的灌注不足、填塞或者瓣叶关闭不全等的一种急性病理过程。主动脉夹层患者起病急、进展快、预后差，40%的患者迅速死亡，此后每小时1%患者死亡，5%～20%的患者手术期间或手术后不久死亡[1]。急性肺损伤（ALI）是导致该类患者围术期不良结局的主要原因之一，ALI相关病死率占总体病死率的30%～55%[2-4]。虽然急性主动脉夹层总是伴随着低氧血症或肺损伤，但其潜在的分子学和细胞学的机制仍有大量未知。主动脉夹层急性肺损伤除普遍接受的危险因素（如吸烟史、高龄、BMI>25 kg/m2、胸廓完整性的破坏）外，AAD 导致的肺损伤有其特殊性，其中炎症反应、凝血系统功能紊乱及缺血再灌注损伤、肾素-血管紧张素系统（RAS）功能紊乱是目前比较被认可的发生机制。其中RAS与炎症反应过程密切相关，RAS功能紊乱既是主动脉夹层发生的可能原因，也是推动急性肺损伤的重要因素，本文将对其进行重点综述。

1 肾素-血管紧张素系统（RAS）简介

RAS是人体内重要的体液调节系统。RAS既存在于循环系统中，也存在于血管壁、肺、心脏、中枢、肾脏和肾上腺等组织中，共同参与对靶器官的调节。RAS主要由两条轴组成：ACE-AngⅡ-AT1轴和ACE2-Ang（1-7）-Mas轴（图 1[5]）。

图1 肾素血管紧张素系统简图

血管紧张素转换酶（ACE）的效应分子血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）通过结合特异性受体AT1、AT2（AT1起主导作用）调节血压和水钠平衡，并具有促炎症、促增殖和收缩血管等作用。血管紧张素转化酶 2（angiotensin converting enzyme2，ACE2） 虽与ACE在结构上具有同源性，但其生物学活性却截然不同，主要降解AngⅡ生成血管紧张素（1-7）（Ang（1-7）。Ang（1-7）与受体Mas结合产生与ACEAngⅡ-AT1轴相拮抗的作用。ACE2-Ang（1-7）-Mas轴与ACE-AngⅡ-AT1轴作用相互拮抗、相互协调，共同维持机体内环境的稳定。

2 RAS与主动脉夹层

在正常情况下，RAS对心血管系统的正常发育、心血管功能稳态、电解质和体液平衡的维持以及血压的调节均有重要作用。病理状态下，RAS功能紊乱在主动脉疾病的发病机制中有重要作用。Daugherty等[6]报道，给敲除载脂蛋白 E（ApoE）基因的小鼠灌注血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），可诱导形成动脉瘤的中层分离产生动脉夹层。同样，赵瑞等[7]给10月龄ApoE-/-鼠高脂饮食10周后，埋置缓释泵泵入血管紧张素-Ⅱ后行MR扫描及病理学检查，发现较高剂量组灌注1周小鼠即发生主动脉夹层，较低剂量组灌注2周也出现腹主动脉夹层改变。Faugeroux等[8]的研究显示，对于盐敏感性小鼠，过多的AngⅡ也可产生胸主动脉夹层（TAD）。相反，应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可抑制主动脉囊性中层退行性改变，抑制血管平滑肌凋亡和主动脉瘤发展，并可减少动脉瘤的扩张和破裂风险[9,10]。利用AngⅡ受体拮抗剂（ARB）也起到相似的作用[11]。Li等[12]检测了73例急性胸主动脉夹层（n=34）、动脉瘤（n=18）、冠状动脉心脏疾病组（n=21）和13名健康志愿者的ACE血浆浓度，并采用实时定量聚合酶链反应检测主动脉组织ACE2基因的表达情况，发现急性主动脉夹层患者ACE血浆浓度及主动脉组织中的mRNA水平降低，在主动脉标本组织ACE2基因的表达水平更是明显低于动脉瘤和冠心病组。主动脉夹层患者ACE/ACE2比值显著升高，提示ACE和ACE2 mRNA表达水平不平衡的下调可能在胸主动脉瘤样扩张的发生发展及随后的夹层形成过程中起重要作用。也有研究[13]从基因水平上分析RAS系统与主动脉夹层相关情况，他们通过病例对照研究分析主动脉夹层患者与对照组患者，利用聚合酶链反应测定ACE I/D多态性基因型频率，发现ACE I/D基因型的整体分布在两组之间明显不同，与对照组相比，主动脉夹层患者ACE基因DD型和D等位基因频率明显增加。经传统血管危险因素调整多元逻辑回归分析发现，主动脉夹层易感性与ACE I/D多态性密切相关（OR=2.14，95%CI 1.38～3.32，P=0.001），提示ACE D/D基因型似乎是导致主动脉夹层发生、发展的一个重要危险因素。

3 RAS稳态失衡与急性肺损伤（ALI）

研究显示，RAS在炎症性损伤中占有重要地位，局部组织炎症细胞可表达RAS系统全部组件通过自分泌和旁分泌的方式调节器官的生理功能，参与局部组织炎症的病理过程[14]。肺内RAS系统非常发达，RAS组件广泛分布于肺血管内皮细胞平滑肌细胞、肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮细胞、支气管上皮细胞等部位[15,16]。近年来，越来越多证据显示肺局部RAS系统在ALI/ARDS中的致病环节中起到重要的作用[17,18]。Chen等[19]在后肢缺血再灌注引起的ALI小鼠模型中发现，损伤组织局部和循环RAS系统紊乱，表现为ACE-AngⅡ轴表达上调活性增加，ACE2-Ang-（1-7）轴表达下调活性降低同样Imai等[20]对酸吸入引起的严重ALI小鼠研究发现，敲除ACE基因或增加ACE2表达可使小鼠肺损伤症状减轻，可见局部RAS系统在ALI发生及进展中起到非常关键的作用。另外，2003年SARS爆发后，许多患者很快出现了ARDS症状，甚至因此丧生。研究发现，ACE2为冠状病毒S蛋白结合于细胞上的必要受体。SARS感染后，会使肺组织中ACE2功能受阻，影响AngⅡ分解，导致肺内局部浓度明显升高[21]，最终导致严重的肺损伤。由此可见，RAS稳态失衡、ACE-AngⅡ-AR1T轴活性增高是激发炎症反应推动ARDS发生发展的重要原因，抑制或阻断AngⅡ生成可能是治疗ALI炎症反应的有效途径[22，23]。而RAS的另一条轴ACE2-Ang（1-7）-Mas轴可通过降解AngⅡ并生成Ang（1-7）制衡ACE-AngⅡ-AR1T轴，起到抑制炎症反应、改善肺损伤的作用[24]。

4 RAS功能失调导致ALI机制研究

ALI本质上是由各种刺激因素诱导机体发生的全身炎症反应综合征（SIRS）累及局部肺组织所致。肺内促炎、抗炎介质之间的失衡是ALI发病的关键环节。RAS通过改变多种炎症细胞和炎症因子的释放，导致全身炎症反应失调及肺内促炎与抗炎机制的失衡，从而影响肺损伤的发生发展。Wu等[25]的研究发现，主动脉夹层合并肺损伤患者较单纯主动脉夹层或主动脉瘤患者血清AngⅡ和MMP9水平明显升高，这类患者肺组织中可见高表达MMP9的中性粒细胞及单核细胞浸润，肺局部MMP9含量与AngⅡ升高成正比，应用ARB阻断AngⅡ AT1受体后MMP9水平下降，炎症细胞浸润水平也下降，肺损伤程度也相应降低，提示AngⅡ对炎症细胞具有趋化作用并通过诱导MMP9释放介导主动脉夹层急性肺损伤的发展。AngⅡ是RAS系统中目前已知最强的致炎因子，其可通过目前已知的至少4种通道致使炎症发生。①活化NF-κB通路：AngⅡ结合AT1-R、AT2-R后使抑制蛋白IκB发生磷酸化并迅即降解，NF-κB被激活后进行核转移，启动一系列基因的转录，最终调控IL-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等多种致炎因子表达[26,27]导致局部炎症反应瀑布式放大，促使ARDS的发生。②激活MAPK信号通路[28]：包括ERK、JNK、p38MAPK通路，其中JNK、p38和炎症关系密切。③通过辅酶Ⅱ介导氧化应激及激活活性氧信号通路：AngⅡ激活AT1受体，可显著提高辅酶Ⅱ的活性，增加细胞内活性氧（ROS）水平。ROS除直接杀伤组织细胞外，作为重要的第二信使，激活NF-κB等多种信号系统，上调炎性细胞因子的表达[29]。④AT1-R/AP-1途径：AP-1是由原癌基因产物Jun、Fos或Jun-Jun组成的二聚体。AP-1的激活依赖于Ras蛋白参与的MAP激酶相关途径，活化的MAP激酶直接进入细胞核使Jun亚单位磷酸化后，AP-1就与DNA上的相应区域结合促进基因转录。在AngⅡ的致炎作用中，AP-1可调节c-fos、转化生长因子β（TGF-β）及纤连蛋白等基因的表达。Ruiz-Ortega等[30]的研究显示，外源性输注AngⅡ72 h后，大鼠肾脏AP-1活性明显增强，且只有AT1-R阻断能明显降低AP-1的活性，而AT2-R阻断对其活性无明显影响。结果提示，AT1-R/AP-1途径在AngⅡ介导的炎症反应中可能发挥了一定作用。除此之外，AngⅡ还可以通过多种途径影响炎症细胞趋化、黏附及浸润。Wu等[25]的研究发现，体外培养肺血管上皮细胞在AngⅡ的干预下，MCP1（单核细胞趋化因子）mRNA明显增高，MCP1蛋白也明显增高，提示AngⅡ可通过上调肺血管上皮细胞MCP1的水平来诱导单核细胞的趋化、聚集，并引起内皮细胞肿胀、损伤，诱导肺血管内皮细胞的凋亡，导致局部炎症反应的发生。随着研究深入，发现RAS系统与其他激素系统有着非常复杂的网络调节联系。例如，ACE与缓激肽水解酶具有高度的同源性，本身就可参与激肽系统的调节，ACE能降解缓激肽（BK），可减少一氧化氮（NO）生成，减少对肺血管的舒张作用，改变肺血管阻力及肺通气血流比，影响肺功能，促进ARDS的发生。

综上所述，RAS稳态失衡是ALI发生发展的重要原因。ACE-AngⅡ-AT1轴通过多种途径促进肺组织炎症反应、肺组织水肿和纤维化的发生，加重损伤症状；而 ACE2-Ang（1-7）-Mas轴则主要通过降解AngⅡ、生成Ang（1-7）发挥负向调控作用，改善肺损伤症状。近年来研究证实，使用ACE2重组蛋白、Ang（1-7）对肺损伤有明显的改善作用。这些成果为我们治疗ALI/ARDS提供了思路。随着研究的深入，研究人员对RAS有了更多新的发现，如AngⅡ受体的二聚化、AT1受体相关蛋白、AT1受体自身抗体等，它们与局部肺组织RAS失衡的关系及在急性肺损伤中的作用还有待研究探讨。

［1］Masuda Y，Yamada Z，Moroolca N，et al.Prognosis of patients with medically treated aortic dissections.Circulation，1991，84：1113-1117.

［2］尚蔚，刘楠，闫晓蕾，等．A型主动脉夹层手术后发生呼吸功能不全的危险因素分析．中华胸心血管外科杂志，2011，27：349-352.

［3］Nakajima T，Kawazoe K，Izurabto H，et al．Risk factors for hypoxemia after surgery for acute type A aortic dissection.Surg Today，2006，36：680-685.

［4］Xu L，Burke A.Acute medial dissection of the ascending aorta：evolution of reactive histologic changes.Am J Surg Pathol，2013，37：1275-1282.

［5］Imai Y，Kuba K，Penninger JM.The discovery of angiotensinconverting enzyme 2 and its role in acute lung injury in mice.Exp Physiol，2008，93：543-548.

［6］Daugherty A，Manning MW，Cassis LA.AngiotensinⅡ promotes atherosclerotic lesions and aneurysms in apolipoprotein E-deficient mice.J Clinical Investigation，2000，105：1605-1612.

［7］赵瑞，邓钢，姚玉宇，等.血管紧张素Ⅱ快速诱导ApoE-/-小鼠腹主动脉夹层动脉瘤模型的建立及其MR成像.中国医学影像技术，2009，25：1749-1752.

［8］Faugeroux J，Nematalla H，Li W，et al.AngiotensinⅡ promotes thoracic aortic dissections and ruptures in Col3a1 haploinsufficient mice.J Hypertens，2013，62：:203-208.

［9］Liao S，Miralles M，Kelley BJ，et al.Suppression of experimental abdominal aortic aneurysms in the rat by treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors.J Vasc Surg，2001，33：1057-1064.

［10］ KristensenKE， Torp-Pedersen C， Gislason GH， etal.Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensinⅡreceptor blockers in patients with abdominal aortic aneurysms：nation-wide cohort study.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2015，35：733-740.

［11］ Thatcher SE，Zhang X，Howatt DA，et al.Angiotensin-Converting Enzyme 2 Decreases Formation and Severity of AngiotensinⅡ-InducedAbdominalAorticAneurysms.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2014，34：2617-2623.

［12］Li Y，Hu J，Qian H，et al.Novel findings:Expression of angiotensin-converting enzyme and angiotensin-converting enzyme 2 in thoracic aortic dissection and aneurysm.J Renin Angiotensin Aldosterone Syst，2015，16：1130-1134.

［13］Jing Q，Wang X，Ma Y，et al.Angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism and the risk of thoracic aortic dissection in Chinese Han population.Mol Biol，2013，40：1249-1254.

［14］Owen CA，Campbell EJ.AngiotensinⅡ generation at the cell surface of activated neutrophils：novel cathepsin G-mediated catalytic activity that is resistant to inhibition.J Immunol，1998，160：1436-1443.

［15］ CzirákiA， Horváth IG， Papp L.Retraction.Endothelial function studies in pulmonary vascular disease：determination of angiotensin converting enzyme activity in humans.Int J Mol Med，2002，10：665.

［16］Wiener RS，Cao YX，Hinds A，et al.Angiotensin converting enzyme 2 is primarily epithelial and is developmentally regulated in the mouse lung.J Cell Biochem，2007，101：1278-1291.

［17］Hagiwara S，Iwasaka H，Matumoto S，et al.Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitoron theinflammatory response in in vivo and in vitro models.Crit Care Med，2009，37：626-633.

［18］ Wosten-van Asperen RM，Lutter R，Specht PA，et al.Ventilator-induced inflammatory response inlipopolysaccharideexposed rat lung is mediated by angiotensin-converting enzyme.Am J Pathol，2010，176：2219-2227.

［19］Chen LN，Yang XH，Nissen DH，et al.Dysregulated reninangiotensin system contributes to acute lung injury caused by hind-limb ischemia-reperfusion in mice.Shock（Augusta，Ga）2013，40：420-429.

［20］Imai Y，Kuba K，Rao S，et al.Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure.Nature，2005，436 112-116.

［21］Kuba K，Imai Y，Rao S，et al.A crucial role of angiotensin converting enzyme 2（ACE2） in SARS coronavirus-induced lung injury.Nat Med，2005，11：875-879.

［22］Shenoy V，Ferreira AJ，Qi Y，et al.The angiotensin-converting enzyme2/angiogenesis-（1-7）/Mas axis confers cardiopulmonary protection against lung fibrosis and pulmonary hypertension．Am J Respir Crit Care Med，2010，182：1065-1072．

［23］Kma L，Gao F，Fish BL，et al．Angiotensin converting enzyme inhibitors mitigate collagen synthesis induced by a single dose of radiation to the whole thorax.J Radiat Res，2012，53 10-17．

［24］Al-Maghrebi M，Benter IF，Diz DI．Endogenous angioten-sin-（1-7）reduces cardiac ischemia-induced dysfunction indiabetic hypertensive rats．Pharmacol Res，2009，59：263-268．

［25］Wu ZY，Dai FF，Ren W，et al.Angiotensin Ⅱ induces apoptosis of human pulmonarymicrovascular endothelial cells in acute aorticdissection complicated with lung injurypatients through modulating the expression of monocyte chemoattractant protein-1.Am J Transl Res，2016，8：28-36.

［26］Martins JO，Zanoni FL，Martins DO，et al．Insulin regu-lates cytokines and intercellular adhesion molecule-1 gene expression through nuclear factor-kappa B activation in LPS-induced acute lung injury in rats．Shock，2009，31：404-409.

［27］Esteban V，Lorenzo O，Ruperez M，et al.AngiotensinⅡ via AT1 and AT2 receptors and NF-kappaB pathway，regulates the inflammatory response in unilateral ureteral obstruction.JASN 2004，15：1514-1529.

［28］Gupta A，Berg DT，Gerlitz B，et al.Role of protein Cin renal dysfunction after polymicrobial sepsis.J Am Soc Nephrol 2007，18：860-867.

［29］Mehta PK，Griendling KK.Angiotensin Ⅱ cell signaling:physiologicaland pathologicaleffectsin the cardiovascular system.Am J Physiol Cell，2007，292：82-97.

［30］Ruiz-Ortega M，Esteban V，Egido J，et al.The regulation of the inflammatory response through nuclear factor-kappab pathwaybyangiotensinⅣextendstheroleoftherenin angiotensin system in cardiovascular diseases.Trends Cardiovasc Med，2007，17：19-25.

Progress in the study of renin angiotensin system dysfunction and acute lung injury in patients with aortic dissection

Aortic dissection； Acute lung injury； Renin angiotensin system

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．03．004

R543.1

A

1672-5301（2017）03-0204-04

2016-10-23）