陈 雷，余保平

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉430060

专题·胰腺疾病

1型自身免疫性胰腺炎:当前和未来的可能观点

陈 雷，余保平

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉430060

1型自身免疫性胰腺炎(type 1 autoimmune pancreatitis,AIP-1)是系统性纤维炎症性IgG4-相关疾病的胰腺表现，近十多年来得到广泛重视，当前认为该病可能是多种致病因素引起的，已建立几种诊断标准，但存在一定局限性，研究发现一些潜在新诊断指标。糖皮质激素(glucocorticoids,GCs)一直以来作为该病治疗的首选，但其复发等不良反应促进免疫抑制剂和生物制剂等其他治疗方式方法的研发。部分研究将AIP-1和恶性肿瘤联系起来，此二者之间的相互关系及作用也亟待探究以改善预后。本文就AIP-1的发病机制、诊断、治疗和预后等方面的当前认识及未来的可能观点作一概述。

1型自身免疫性胰腺炎；IgG4-相关性胰腺炎；诊断；治疗

1型自身免疫性胰腺炎(type 1 autoimmune pancreatitis, AIP-1)也称IgG4-相关性胰腺炎，其无特异性症状，组织学和影像学有时与胰腺癌表现相似，导致不必要的手术创伤。鉴于临床报道案例逐渐增多，并且该病对激素治疗敏感，故十分有必要明确它的发病机制，建立更精确的诊断标准，指导治疗，改善预后。本文即对AIP-1的病理机制、诊断、治疗、预后的当前和未来的可能观点作一概述。

1 概述

1995年Yoshida首次提出自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)，AIP是指胰管不规则狭窄、胰腺肿胀或淋巴细胞浸润及纤维化引起的慢性胰腺炎，其发生机制可能与自身免疫异常相关。随后Hamano又发现AIP患者的血清IgG4升高。2010年自身免疫性胰腺炎诊断标准国际共识(ICDC)进一步将AIP分为2型: 1型AIP(AIP-1)即淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(LPSP)和2型AIP即特发性导管中心性胰腺炎(IDCP)/伴粒细胞上皮损伤性(GEL)AIP。

IgG4相关疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是新近认识的一组病因不明的系统性炎症纤维化疾病，其病变广泛，几乎可累及全身各个器官，其中IgG4-相关性胰腺炎是最常见的IgG4-RD病变。AIP-1是以胰腺为表现形式的IgG4-RD，故AIP-1也称IgG4-相关性胰腺炎。

AIP是一种非高发疾病，据报道[1]，其总体患病率为2.2/100 000，而日本年发病率为0.9/100 000，其中AIP-1更为常见，尤其是在韩国和日本。AIP-1好发于中老年男性，但近年来有关儿童IgG4-RD文献报道也在增多，他们主要表现为IgG4-相关眼眶疾病(44%)和IgG4-相关性胰腺炎(12%)[2]。IgG4-相关性胰腺炎无特异性临床表现，最常见的症状包括腹痛(65%)、黄疸(62%)、体质量下降(42%)等。

2 发病机制

血清IgG4增高、大量淋巴浆细胞浸润、胰腺肿大而无远端胰管扩张是AIP-1的主要特征，其病因和具体发病机制目前尚不明确，但大量研究表明，该病的形成可能由多种致病因素引起。

2.1 基因易感性 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)表达在CD4+和CD8+T细胞上，是一类重要的T细胞刺激调节因子，可抑制T细胞增殖和炎性细胞因子产生、设定T细胞激活阈值、诱导活化T细胞凋亡等。探讨日本AIP患者的潜在发病机制时，发现CTLA-4遗传性单核苷酸多态性与AIP相关[3]。还有研究表明，DRB1*0405-DQB1*0401单体与AIP有关，但此相关性并未被韩国研究所证实，后者实验结果显示，DQB1序列57位点天冬氨酸被其他氨基酸替代可能是AIP复发的重要遗传因素之一[4-5]。根据以上研究发现推测这些易感基因均可能在IgG4-相关性胰腺炎中发挥作用，但需要进一步证实。

2.2 分子模拟机制 研究[6]表明，人碳酸酐酶Ⅱ和幽门螺杆菌α-碳酸酐酶有显著的同源性，且同源片段包含了HLA分子DRB1*0405结合基序，因而猜想幽门螺杆菌感染后可能通过分子模拟作用于遗传易感者从而导致AIP-1产生。

2.3 免疫机制

2.3.1 T细胞和细胞因子：随着对IgG4-RD的认知，有学者提出2型辅助性T细胞(Th2)-免疫作用可能参与其病理过程。Th2细胞因子如IL-4、IL-5、IL-13，以及调节性T细胞(Tregs)细胞因子如IL-10、TGF-β在IgG4-RD文献中均有报道，IL-13和TGF-β可促进纤维化，IL-4和IL-10则能够影响IgG4-特定类别转换[7-9]。

此外，Miyoshi等[10]研究表明，AIP-1患者外周血中，循环性原始Tregs减少、记忆Tregs增加，且高表达的诱导型Tregs与血清IgG4水平呈正相关。Kusuda等[11]也报道了AIP-1患者的诱导型协同刺激因子(ICOS)阳性Tregs表达上调，可能通过分泌IL-10，进而调控IgG4水平。

2.3.2 B细胞：已证实AIP-1病变组织中大量IgG4阳性浆细胞浸润，还有研究表明，给予利妥昔单抗消耗B细胞对IgG4-RD治疗有效，提示B淋巴细胞很可能在AIP-1的病理生理中起关键作用。调节性B细胞(Bregs)有不同的表面标志物，在Sumimoto等[12]实验中观察到AIP-1外周血CD19+CD24+CD38+high Bregs增多、CD19+CD24 high CD27+Bregs减少。

2.3.3 天然免疫：Watanabe等研究指出，激活IgG4-RD患者的单核细胞[13]和嗜碱性粒细胞[14]内Toll样受体(TLRs)和核苷酸结合寡聚化结构域蛋白样受体(NLRs)，经B细胞活化因子(BAFF)介导可诱发正常人B细胞产生IgG4。还有一些文献报道[7-8]，M2巨噬细胞也许通过Th2和Tregs细胞因子如IL-4或IL-13，参与多种纤维化过程,这可能与AIP-1的形成相关。

2.4 Ⅳ型胶原蛋白 Liu等[15]研究发现，AIP-1患者胰腺组织高表达Ⅳ型胶原蛋白(Col Ⅳ)及其抗体(IgG-ACIVAbs)，组织病理可见Col Ⅳ围绕血管周围导致闭塞性静脉炎，而经反转录病毒转染的重组Col Ⅳ和ACIVAbs还能增加淋巴细胞黏附和生长速率，以此推断Col Ⅳ和ACIVAbs通过刺激炎性细胞增殖、迁移及纤维沉积作用，参与AIP-1的发病机制。

除上述可能机制外，还有文献报道多种疾病相关抗体与AIP有关，包括抗热休克蛋白(HSP)10、抗-α淀粉酶、抗碳酸酐酶Ⅳ、抗-纤溶酶原结合蛋白和抗-胰蛋白酶抑制剂，但是这些抗体在AIP-1中的具体作用还需进一步探讨。

3 诊断

目前，IgG4-相关性胰腺炎主要有2个常用诊断标准，一个是AIP诊断标准国际共识(ICDC)，另一个是AIP 2011临床诊断标准(JPS 2011)，前者的敏感性和特异性最高。虽然ICDC规定以下5个显著特征作为诊断AIP-1的主要依据，再由各个特征的可靠性划分一、二两个等级(见表1)，最后结合各个特征及等级综合判定确诊和可能诊断标准(见表2)，但是随着众多学者对AIP-1的进一步认识和探究，意识到目前诊断标准可能存在一定的局限性，还有一些新的研究有望改进诊断模式。

3.1 血清学和组织学诊断 血清IgG4浓度升高起初被视为IgG4-相关性胰腺炎的重要诊断标准，后来研究发现10%胰腺癌患者及5%正常人群也可见IgG4升高。最近又有文献[16]报道，部分AIP-1患者无血清IgG4升高或IgG4-阳性浆细胞浸润，解释该现象的原因包括：(1)IgG向IgG4转化受损；(2)TLRs/NLRs或BAFF-介导通路受抑制，从而导致IgG4减少。

此外，有研究显示，低水平(5～10/HPF)IgG4-阳性浆细胞还可见于慢性酒精性胰腺炎(44%)和胰腺癌(23%)，为了提高IgG4-相关性胰腺炎等其他IgG4-RD的组织学诊断特异性，IgG4-RD病理学共识意见指出：(1)要求3条组织学标准中至少满足2条(即淋巴浆细胞炎症、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎，除外已知的无特征性纤维化器官，如泪腺和淋巴结)；(2)设定组织IgG4-阳性浆细胞数量的高临界值(如切除胰腺组织中50/HPF、切除涎腺组织中100/HPF等)。

假阳性结果及IgG4阴性AIP-1表现均增加了诊断难度，故需要更多高质量研究精确定义该疾病的界值，弄清IgG4及其抗体在AIP-1中的作用机理，避免误诊、漏诊。

3.2 影像学检查 CT和MRI已成为AIP-1诊断的常用影像学检测技术，典型表现呈弥漫性或局灶性胰腺肿大，胰管不规则狭窄但无远端胰管扩张。内镜超声(endoscopic ultrasonography,EUS)虽然局部分辨率高，但用于诊断AIP存在一定的局限性，将其进一步用于EUS引导细针抽吸(EUS-FNA)或EUS引导穿刺活检(EUS-TCB)，获得AIP组织学证据可以提高其诊断水平，并且随着EUS-FNA在日本应用越来越普遍，有望将EUS-FNA或 EUS-TCB列入日本AIP诊断指南。

18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像(FDG-PET/CT)能用于IgG4-RD疾病分级、活动性监测及疗效评价和引导活检[17-20]，但也存在误诊的可能性，尤其是鉴别IgG4-RD和恶性病变时。总之，FDG-PET/CT广泛应用于IgG4-相关性胰腺炎临床诊断有待完善。

表1 AIP-1 1级和2级国际共识诊断标准

Tab 1 International consensus diagnostic criteria of level 1 and level 2 in AIP-1

标准1级2级P:胰腺影像典型:弥漫性肿大伴延迟强化(常伴低密度晕征)不典型:节段性和(或)局限性肿大,伴延迟强化D:胰管影像长(>1/3主胰管长度)或多处狭窄,无远端胰管扩张节段性/局限性狭窄,远端胰管扩张(<5mm)S:血清学IgG4:>2倍正常上限IgG4:1～2倍正常上限OOI:其他脏器受累A.胰腺外器官组织学检查(下列任意3项)(1)显著的淋巴浆细胞浸润伴纤维化,无粒细胞浸润;A.胰腺外器官组织学检查,包括胆管内镜活检(下列2项)(2)席纹状纤维化;(1)显著的淋巴浆细胞浸润,无粒细胞浸润;(3)闭塞性静脉炎;(2)大量(>10个/HPF)IgG4阳性浆细胞(4)大量(>10个/HPF)IgG4阳性浆细胞B.典型的影像学证据(至少1项)B.体检或影像学证据(至少1项)(1)近端(肝门/肝内)或近远端胆管(1)涎腺/泪腺对称性肿大节段性/多发性狭窄(2)后腹膜纤维化(2)肾受累H:胰腺组织学LPSP和下列至少3项:LPSP和下列任意2项:(1)导管周围淋巴浆细胞浸润,无粒细胞浸润(1)导管周围淋巴浆细胞浸润,无粒细胞浸润(2)闭塞性静脉炎(2)闭塞性静脉炎(3)席纹状纤维化(3)席纹状纤维化(4)大量(>10个/HPF)IgG4阳性浆细胞(4)大量(>10个/HPF)IgG4阳性浆细胞Rt:激素治疗≤2周胰腺、胰腺外器官影像学表现迅速好转≤2周胰腺、胰腺外器官影像学表现迅速好转

注：LPSP：淋巴浆细胞硬化性胰腺炎。

表2 AIP-1确定诊断和可能诊断国际共识诊断标准

Tab 2 International consensus diagnostic criteria for definitive and probable diagnosis of AIP-1

诊断诊断特征影像证据间接证据确定诊断组织学典型/不典型组织学证实LPSP影像学典型/不典型任意1级/2级1级的2项或多项可能诊断激素治疗不典型1级S/OOI+Rt或1级D+2级S/OOI/H+Rt不典型2级S/OOI/H+Rt

注：LPSP：淋巴浆细胞硬化性胰腺炎。

3.3 流式细胞术 Wallace等[21]发现活动性、未治疗的IgG4-RD患者的浆母细胞计数明显多于其他炎症疾病和健康者，另有研究[22]报道，浆母细胞水平与血清IgG4、IgG4应答指数(IgG4 RI，即用于IgG4-RD疾病活性的评分)有显著相关性。关键是浆母细胞不仅反映疾病活动性，并且在疾病恶化前即有增高，所以用流式细胞仪连续监测浆母细胞计数，或许可以作为一种新的标志物动态反映该病活性，将该方法应用于IgG4-相关性胰腺炎的诊断还需更多证据支持。

3.4 其他 Gao等[23]研究结果显示，AIP-1患者血清T细胞受体表达增多，血清等电点聚焦电泳后IgG4和IgG条带呈镜像分布，IgG4/IgG阳性细胞比值与血清IgG4、激素治疗反应有相关性，从而建议将这些非侵袭性检测方法用于AIP-1的筛查及疗效评估。还有研究提出，检测胆胰管壶腹部活组织标本的FOXP3(+)淋巴细胞可能对于AIP诊断有用[24]，但由于它的免疫染色特异性低于IgG4，故诊断价值有限。另外，鉴于Th2细胞介导的免疫反应在IgG4-RD中的重要表现，考虑将Th2-细胞因子或趋化因子的免疫检测用于AIP-1诊断，但其可行性及可靠性有待论证。

4 治疗

4.1 激素治疗 激素作为IgG4-RD的一线治疗，已得到国际同行的认可，来自10个国家23个机构进行的一项多中心研究结果显示[25]，经激素治疗的AIP-1临床缓解率高达92%。缓解期一般用强的松30～40 mg/d或 0.6 mg·kg-1·d-1，观察疾病活动性及进展适当调整，激素治疗几天或几周即可发挥作用，大多数患者几个月内得到缓解。诱导治疗后2～4周开始逐步减量，持续3～6个月，也可根据实际情况相应调整剂量，日本AIP指南推荐低剂量(2.5～5 mg/d强的松)维持治疗3年为宜，但也存在反对意见 。

Kamisawa等[26]指出维持治疗能降低IgG4-相关性胰腺炎复发风险；Khosroshahi等[25]也表示多器官受累的IgG4-RD患者，特别是病变位于重要器官的、有复发病史的，长期维持治疗将能够大大受益。Mayo Clinic推荐以口服强的松龙40 mg/d作为起始治疗4周，再逐渐减量至5 mg/周、11周后停药，这种情况下，30例伴有硬化性胆管炎的AIP患者中，有16例复发(占53%)[27]，基于这些研究结果，部分学者考虑是否可以将激素维持治疗列入国际共识。

既往激素治疗AIP-1大多采用口服法，而近来有人研究了激素冲击疗法对AIP-1的疗效，结果显示激素口服法和冲击法治疗后均可降低血清IgG4浓度，且激素冲击疗法对表现弥漫性胰腺肿大的AIP患者有显著的预防复发效果。激素冲击疗法在以往的研究中使用甲基强的松龙(mPSL)500 mg/d×3 d，但存在不良反应。Haugeberg等[28]发现激素冲击疗法(6.6～10 mg/kg)增加骨质疏松症风险； mPSL 500 mg冲击治疗还可能增加循环系统和肝功能障碍，因此，尽可能低剂量(mPSL 250 mg/d或125 mg/d)的激素冲击疗法或许更合适，尤其预防弥漫性胰腺肿大的AIP-1复发。

4.2 免疫抑制剂、生物制剂治疗 在日本，大多数复发性AIP再服用或加大强的松龙剂量通常有效。而在西方国家，有研究报道，对于AIP-1、复发性IgG4-相关硬化性胆管炎，或激素治疗不佳者，给予免疫抑制剂如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯等治疗有效[29]。

生物制剂利妥昔单抗的引进为IgG4-RD治疗提供一股新的推动力。研究表明利妥昔单抗能够减少特定IgG4同时明显控制病情，甚至对于激素难治性病例也有效。即使现在利妥昔单抗治疗结果得到一些肯定，仍不能忽视其治疗后的复发现象。并且目前关于利妥昔单抗治疗IgG4-RD的患者数量少，缺乏大量前瞻性研究，尤其是随机对照研究，也没有确定其使用剂量和频率，因而利妥昔单抗对于AIP-1等IgG4-RD的疗效还不能最终做出评判。

从目前观点来看，激素仍被视为缓解和维持的一线治疗，复发、激素抵抗或激素不能耐受情况下可考虑使用免疫抑制剂和利妥昔单抗，对于有复发病史和重要器官受累如IgG4-相关性胰腺炎患者推荐予以长期维持治疗。但是，激素、免疫抑制剂、利妥昔单抗单独使用与合用哪种疗效更好，以及利妥昔单抗的治疗剂量、频率、适应证等问题还有待研究。

5 预后

无论是否经激素治疗过，AIP-1的短期预后较好，但远期预后尚无统一定论，因为有许多未知因素，包括复发、胰腺内外分泌功能障碍及胰腺癌等恶性肿瘤。

临床发现许多AIP-1患者有复发，根据不同研究报道其复发率为15%～64%。如上文所述，长期激素维持是预防AIP-1复发的理想治疗，但伴发的相关不良反应是一个重大难题，所以迫切需要AIP-1复发预测因子给予指导治疗。目前有部分学者报道了几种可能预测AIP-1复发的因素，如弥漫性胰腺肿大和近端胆管受累、激素治疗后早期胰腺容积改变(CT成像)[30]。

既往研究已证实，慢性胰腺炎是胰腺癌的危险因素之一。而近来有大量文献报道，AIP-1有胰腺萎缩或结石形成等，类似慢性胰腺炎表现[31]，可能是AIP-1重度炎症或组织坏死后钙化及胰管不规则狭窄致胰液滞留引起。还有一些学者报道了IgG4-相关性胰腺炎与恶性肿瘤并发的病例[32-33]，虽然二者间的相互关系和机制尚未阐明，但就现状而言，对该类患者需警惕癌的发生，规律随访、早期发现、诊断、治疗非常有必要。

AIP-1仍是临床上的一大难题，目前表述的一些可能的致病机制将有助于该病的认识及诊疗。我们也应该客观评价AIP-1 ICDC的诊断价值和局限性，同时还要明确新指标的可行性，综合临床慎重诊断。而针对AIP-1的初始缓解和复发治疗，需合理选用激素及免疫抑制剂、利妥昔单抗等，而进一步探究该病与恶性肿瘤关系，对于改善AIP-1长期管理、降低复发也是必不可少的。相信随着更多大样本、随机对照试验的理论支持，我们能够解决AIP-1这一重大难题。

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(责任编辑：李 健)

Type 1 autoimmune pancreatitis: current challenges and future prospects

CHEN Lei, YU Baoping

Department of Gastroenterology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China

Type 1 autoimmune pancreatitis (AIP-1) is the pancreatic manifestation of systemic fibroinflammatory IgG4-related disease. In the last ten years, it has been widely appreciated. It is believed that AIP-1 may be caused by multi-pathogenesis. There has been some limitations in the current diagnostic criteria, and recent research has discovered some potential new diagnostic indicators of it. Although glucocorticoids (GCs) have been considered as the first-line therapy in AIP-1, adverse effects for GCs such as recurrence have promoted the development of other therapies, for example, immune inhibitors, biological agents and so on. Otherwise, an association between AIP-1 and malignant tumors has been suggested, so it is urgent to expolre the relationship and the effect. This review will give an overview on current knowledge and future perspectives in pathogenesis, diagnosis, therapy and prognosis of AIP-1.

Type 1 autoimmune pancreatitis; IgG4-related pancreatitis; Disgnosis; Therapy

陈雷，在读硕士研究生。E-mail：1603009736@qq.com

余保平，博士，主任医师，研究方向：胃肠道动力、内脏痛。E-mail：yubp62@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.07.001

R576

A

1006-5709(2017)07-0721-05

2016-11-13