田弘极,张 晶,刘 颖,谷洁冰,韩雪梅*

(1.解放军第202医院,辽宁 沈阳110003；2.吉林大学中日联谊 神经内一科)

*通讯作者

奥氮平致恶性综合征1例

田弘极1,张 晶2,刘 颖2,谷洁冰2,韩雪梅2*

(1.解放军第202医院,辽宁 沈阳110003；2.吉林大学中日联谊 神经内一科)

恶性综合征(Neuroleptic malignant syndrome,NMS) 是一种极罕见的致命性神经科急症,临床中发病率极低,且非典型抗精神病药物导致恶性综合征更是鲜有报道,本文报道了1例高龄女性服用奥氮平2天后出现恶性综合征,患者持续性高热、躁动伴有强直、震颤肌张力增高等椎体外系,经系统治疗成功救治。

1 临床资料

病史：患者女性,80岁,因吞咽困难高热1周,加重伴意识障碍4天于我科住院治疗,既往精神病病史40余年,病情控制较好,近2年偶有幻觉,未予以重视,高血压病病史6年。3个月前脑梗塞后自述幻觉症状加重,并出现焦虑、情绪低落,未给予特殊治疗。7天前患者幻觉症状加重,于当地精神科就诊,给予艾司唑仑片2 mg/d,奥氮平10 m g/d口服,1天后上述症状好转,服用药物2天后患者无明显诱因出现吞咽困难,并随即出现全身肌肉强直,不自主震颤,高热,体温39℃以上,并持续不退,一直给予抗炎、退热对症治疗。后体温波动在37-39℃,4天前突发意识不清,躁动不安,不认识家人,无法进食。当地医院诊断为“脑梗塞”及“肺炎”抗炎、改善循环治疗未见任何好转,并进行性加重。入院查体：血压160/100 mmHg,体温38.5℃,心率130次/分,,躁动不安,意识模糊,双侧瞳孔等大,对光反射不灵敏,四肢震颤,肌张力增高,角弓反张,双侧病理征(+),双下肺可闻及少许湿啰音。

辅助检查：血常规示白细胞 14.30×109/L。分叶比例增高。尿素23.7 mmol/L,肌酐,894.00 U/L。头部核磁共振弥散成像未见异常。肺CT显示肺纹理增强,未见实质性炎症影像。入院时脑电图：双侧额极,前颞区、左侧枕区阵发性出现尖慢波、尖样慢波节律,提示严重脑病样改变。

临床诊断：恶性综合征。

治疗转归：给予多巴胺受体激动剂溴隐亭1.25 mg 每6 h一次口服,同时给予抗感染、退热、改善电解质紊乱、促进药物排谢、补液、利尿等支持对症治疗,患者病情逐渐好转,肾功能、肌红蛋白、乳酸脱氢酶恢复正常,入院8天后患者意识偶有清楚,可与家属简单交流,体温波动在37.5℃左右,入院14天后患者意识清楚,能够正确回答问题,肌强直及震颤消失,体温正常,血常规示WBC 8.30×109/L。血生化示尿素3.23 mmol/L,肌酐43.5 μmol/L,心肌酶示超敏肌钙蛋白10.03 ng/ml,肌红蛋白78.4 ng/ml,乳酸脱氢酶674.58 U/L,复查脑电图：节律性尖慢波消失,代之以广泛的低波幅慢波。提示严重脑损害明显好转,脑功能得到恢复。出院,嘱其定期复查。

2 讨论

恶性综合征是由Delay于1960年提出的[1],被认为是抗精神病药物最严重的副作用,发生率仅为0.01%-0.02%,但其死亡率高达10%[2]。NMS起病迅速,且症状复杂不典型,常常出现多系统严重症状,严重者可致多脏器功能衰竭,病情变化迅速,临床上很难第一时间诊断。NMS的诊断标准依据DSM-IV-TR[3]：在服用抗精神病药物后出现的肌紧张、高热以及其他两种或以上症状,包括发汗、吞咽困难、震颤、失禁、意识改变、缄默、心动过速、血压升高、白细胞数升高、肌损伤的实验室证据(激酶升高)。本例患者服用奥氮平仅二天后,相继出现吞咽困难、震颤、肌强直、高热以及意识障碍、血压波动、血白细胞升高肌红蛋白升高及肾脏损害,上述症状提示多系统改变及自主神经功能不稳,结合脑电图,完全符合恶性综合征诊断。

NMS发病机制与抗精神病药物与多巴胺受体亲和力有关。抗精神病药物可完全占据多巴胺受体,阻断其与多巴胺结合发挥正常功能,从而阻断多巴胺能传导通路[4]。药物作用于自主神经系统通过阻断末梢肾上腺素能受体及胆碱能受体,从而导致高血压、心动过速、尿失禁及其他自主神经系统损害症状。药物还作用于下丘脑的体温调节中枢,导致持续高热。随意肌的分解代谢(导致肌红蛋白尿及血清肌酸激酶的增加)。一些研究发现遗传因素同样为NMS的危险因素[5]。

NMS首先应该和恶性高热鉴别。其次还应该和病毒性脑炎、代谢中毒性脑病等鉴别。恶性高热有2个症状与NMS相似,高热和及肌紧张[6,7]。恶性高热常发生于肌肉骨骼疾病病人手术吸入麻醉剂过程中[9]。与NMS不同,恶性高热血红蛋白尿、肌红蛋白尿、心功能异常及紫绀更为突出和严重[8]。

NMS治疗主要包括迅速停用抗精神病药物及针对相应症状给予支持对症治疗。急性期,患者常有高热及脱水,因此治疗关键是补水及纠正电解质紊乱,如果肾功能异常,可积极使用透析治疗。因为下丘脑体温调节中枢受损,退热剂常常无效,所以需要冰枕及冰袋覆盖全身来降温[1]。可应用多巴胺激动剂如金刚烷胺、左旋多巴、溴隐亭等药物。一些文章提到如果其他治疗措施无效,电击治疗常常有效[10]。恶性综合征患者复发风险约为30%,因此应注意使用抗精神病药物,有症状时及时就诊。恶性综合征的预后与年龄、患者的身体状况、以及是否早期诊断有关。年老体弱、未能早期诊断的患者继续服用抗精神病药物,导致病情进一步加重,甚至危及生命。

奥氮平是一类非经典抗精神病药物,与其他抗精神病药物类似,通过阻断多巴胺D2和5-HT2受体发挥作用,且选择性作用于多巴胺能通路,其对黑质纹状体多巴胺能神经通路的作用较弱;故其引起锥体外系症状几率较经典抗精神病药物低[11]。

本例患者为老年女性,长期精神疾病病史,体质虚弱,病前有脑梗塞、焦虑等器质性脑病病史,这些疾病常为NMS的主要诱因。该患奥氮平与艾司唑仑同时服用2天后发病。国内有报道[12]一例长期服用艾司唑仑患者停用后出现戒断综合征,应用奥氮平治疗后出现恶性综合征,提示镇静催眠药与抗精神病药合用有增加发生恶性综合征的风险。因此在临床中存在焦虑、脑梗塞等器质性脑病的高龄患者应用抗精神病药物,尤其联合应用镇静药物应慎重,警惕发生NMS。恶性综合征的脑电图异常鲜有报道,本例患者治疗前后脑电图改变明显,因此脑电图作为一种有效的病情监测指标,对协助该病诊断,判断预后非常重要。病情逐渐稳定后,全脑异常代谢状态明显改善,脑电图好转。临床上应用抗精神病药物治疗时,提高对NMS的认识及警觉性是非常重要的,此外,抗精神病药物需要在临床医生指导下应用及调整剂量,切不可私自调整药物剂量及随意更换药物,避免院外发生意外难以及时救治。

[1]Delay J,Deniker P.Drug-induced extrapyramidal syndromes[A].In:Vinken PJ,Bruyn GW (eds).Handbook of Clinical Neurology:Diseases of the Basal Ganglia[C].New York:Elsevier North Holland,1968:248-266.

[2]Shalev A,Hermesh H,Munitz H.Mortality from neuroleptic malignant syndrome[J].J Clin Psychiatry,1989,50:18.

[3]American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders[M].4th ed.Washington DC:American Psychiatric Association,1994.

[4]Zhao CX.Neuroleptic malignant syndrome:one case report[J].Journal of Brain and Nervous Diseases,1997,5(5):278.

[5]Kawanishi C.Genetic predisposition to neuroleptic malignant syndrome:implications for antipsychotic therapy[J].Am J Pharmacogenomics,2003,3(2):89.

[6]Gronert GA.Malignant hyperthermia.Anesthesiology,1980,53(3):395.

[7]Boyer EW,Shannon M.The serotonin syndrome[J].N Engl J Med,2005,352(11):1112.

[8]Heiman-Patterson TD.Neuroleptic malignant syndrome and malignant hyperthermia.Important issues for the medical consultant[J].Med Clin North Am,1993,77(2):477.

[9]Caroff SN,Rosenberg H,Mann SC,et al.Neuroleptic malignant syndrome in the perioperative setting[J]Am J Anesthesiol,2001,28(8):387.

[10]Ghaziuddin N,Alkhouri I,Champine D,Quinlan P,Fluent T,Ghaziuddin M.ECT treatment of malignant catatonia/NMS in an adolescent:a useful lesson in delayed diagnosis and treatment[J].J ECT,2002,18(2):95.

[11]Asaoka N,Nagayasu K,Nishitani N,et al.Olanzapine?augments the effect of selective serotonin reuptake inhibitors by suppressing GABAergic inhibition via antagonism of 5-HT6 receptors in the dorsal raphe nucleus[J].Neuropharmacology,2015,95:261.

[12]Fang YX,Jiang XY,Xu Q.A case of neuroleptic malignant syndrome induced by olanzapine(in Chinese)[J].J Clin Psychiatry,2011,21(6).370.

1007-4287(2017)07-1126-02

2016-07-05)