付寒 杨春燕 王俊 张小平 杨应周



·论著·

氯法齐明在大鼠体内的药物代谢动力学及组织分布研究

付寒 杨春燕 王俊 张小平 杨应周

目的 研究氯法齐明在正常大鼠体内的药物代谢动力学及组织分布特征。方法 将平均体质量(200±20) g的Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠按随机数字表法分成8组，每组5只。分为单次给药实验组包括空白对照组(BL)、空腹实验组(KF)、普通饮食组(NM)、高脂饮食组(HM)、低剂量组(NL)、高剂量组(NH)、中剂量组(即普通饮食组NM)；多次给药实验组包括空白对照组(D0)和多次给药组(D1)。单次给药实验组中低、高剂量组给药剂量分别为2.1 mg/d、12.6 mg/d，其他组均为中剂量6.3 mg/d；多次给药组剂量为2.1 mg/d。空白对照组(BL组和D0组)均以油溶剂代替药物溶液。给药后不同时间点取血及组织样本，应用液相色谱-质谱联用法(LC-MS/MS)测定氯法齐明在大鼠血浆和组织液中的药物浓度，并计算药物代谢动力学参数血药浓度-时间曲线下面积(AUC) 、峰浓度(Cmax) 、达峰时间(Tmax) 和半衰期(T1/2)。结果 氯法齐明单次给药后，Cmax值HM组为(1348.05±208.46) ng/ml，明显高于NM组[(719.33±123.70) ng/ml；t=5.77，P<0.01]和KF组[(557.73±85.11) ng/ml；t=2.41，P<0.01]；Tmax值HM组为(3.84±0.66) h，明显少于NM组[(6.34±1.78) h；t=2.95，P=0.032]，NM组明显少于KF组[(17.64±4.11) h；t=6.86，P=0.001]。NL、NM、NH组的Cmax和AUC0～31 d分别为(321.51±91.86) ng/ml、(719.33±123.70) ng/ml、(1637.23±148.35) ng/ml和(1517.63±386.34) ng·d-1·ml-1、(3479.97±1013.54) ng·d-1·ml-1、(6485.15±1249.98) ng·d-1·ml-1，均与剂量的增加呈线性增加关系[Cmax(r2=0.9981)、AUC(r2=0.9998)]。D1组连续给药约15 d后药物浓度开始维持稳定在1.1 μg/ml左右，28 d 后各组织(脂肪、脾、肺、肾)中的药物浓度分别为(5528.11±106.34) ng/g、(3514.24±45.96) ng/g、(3199.45±155.64) ng/g、(2384.14±55.16) ng/g，均明显高于血浆中药物浓度[(1141.81±50.75) ng/ml；t值分别为-83.24、-77.48、-37.06、-28.11，P值均<0.01]。且各组脂肪组织中药物浓度明显高于其他组织。大鼠经解剖后可见体内脂肪组织均出现黄染，黄染强度依次为D1>NH>NL，肺和脾可见轻微增大。结论 单次给药氯法齐明的药物代谢动力学特征受食物中高脂肪成分及剂量影响较大，多次给药药物浓度在血浆和组织中的分布不均具有独特性，连续给药约15 d后血浆药物浓度维持稳定低值，但组织中药物浓度继续增加。

氯法齐明； 药代动力学； 大鼠，Sprague-Dawley； 评价研究

氯法齐明(clofazimine，Cfz)，又名氯苯吩嗪，临床上广泛用于治疗多菌型麻风和麻风性结节性红斑等各类麻风病[1]。1957年Barry等[2]首次报道合成Cfz，因其体外研究显示对结核分枝杆菌(MTB)具有强大的杀菌活性，期望将其用于治疗结核病；但……