高东平+戴阿咪+杜然然+杨渊+孙晓北+魏晓瑶+李扬+池慧

[摘要] 以Web of Science核心合集、万方数据库、CNKI数据库收录关于抑郁症与肠道菌群关系的文献为研究对象，利用Citespace进行可视化分析可知USA发文较多，大学和研究所是主要研究力量。depression、probiotics、intestinal microbiota、therapy、fecal microbiota、disease、bifidobacterium、escherichia-coli、poultry、fermented dairy-products等关键词中心性较高，起连接作用。对内容进行分析可知抑郁症与肠道菌群关联性研究集中在动物模型阶段，并没有较大规模人群的相关研究。肠道菌群是怎样影响宿主中枢神经系统，其具体的机制尚不十分清楚。一些动物模型研究的结果，是否适用于人类，还有待进一步确定。

[关键词] 抑郁症；肠道菌群；Citespace；文献计量学；可视化

[中图分类号] G250.252 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）05（b）-0173-04

[Abstract] The literatures on the relationship between depression and intestinal microflora are collected from the Web of Science core collection， Wanfang database and CNKI database. USA issued more， universities and research institutes are the main research force according visualization tool Citespace. Depression， probiotics， intestinal microbiota， therapy， fecal microbiota and other keywords are more high centrality， means they plays a connection role. Depression associated with intestinal microflora studies have focused on animal models and have not been studied in large populations. How the intestinal microflora affects the central nervous system of the host is not well understood. The results of some animal models are suitable for humans or not need to be further defined.

[Key words] Depression； Intestinal flora； Citespace； Bibliometrics； Visualization

抑郁癥是情感性精障一种临床类型，是以显著而持久的情绪低落、思维迟缓、认知功能损害、意志活动减退和躯体症状为主要特征的精神障碍，其发病率高及年龄分布广泛等特点，给人们的工作和生活造成了严重影响。肠道菌群对人类健康与疾病的影响已成为近年来的研究热点[1]。抑郁症等精神疾病与肠道菌群状态的关联研究也越来越受到学者们关注。目前已有较多学者从代谢途径、神经途径等不同角度对抑郁症与肠道菌群的关联进行了探讨，但对所发表的相关论文进行全面的文献计量学分析的研究较少。本文对目前Web of Science核心合集收录的英文论文及万方、CNKI收录的中文论文进行文献计量学分析；对Web of Science核心合集数据库中的研究型论文进行文献研读，对其所提供的研究结果进行归纳，结合可视化分析软件Citespace，以定性和定量相结合的方法，为相关研究者提供本领域研究概貌。

1 数据来源及研究方法

以Web of Science核心合集、万方数据库、CNKI数据库收录文献为研究对象，中文以“抑郁”“菌群”为检测词，对万方数据库、CNKI数据库进行关键词检索；对Web of Science核心合集的数据，以“主题：（“depression”or “depressive”）AND主题：（“intestinal flora”or “gut microbiota”or“gut microflora”）”为检索策略进行检索。

对检索结果除内容分析外，再应用Citespace进行可视化分析。Citespace可以根据“年轮”大小和颜色的区别展示分析内容，一个“年轮”代表一个节点。“年轮”环内的颜色代表关键词在不同年代出现，并从冷色到暖色逐渐变化；年轮的厚度与关键词出现的频次成正比，年轮越厚，表明该关键词出现的频次越多；节点间的连线代表节点与节点间的共现关系，连线越粗，则表明节点间关系越紧密，它们同时出现在同一篇文献中的可能性越大；连线的颜色代表两个节点同时出现在同一篇文章中的最早年份。节点的中心度是指网络中所有最短路径通过该点的比例，中心度高节点在网络中起到了桥梁作用，表明其与其他关键词联系高，并用紫色圈对该类重点进行标注[2]。

2 结果与分析

2.1 文献计量学分析

通过对Web of Science核心合集进行检索，截至2016年10月24日，检索结果为154篇，其中，article 91篇，review 51篇，其余为MEETING ABSTRACT、BOOK CHAPTER。

以“抑郁”“菌群”为关键词对万方、CNKI数据库进行检索，截至2016年10月24日，检测出18条数据，其中，万方18条，CNKI 0条。探讨抑郁症与肠道菌群关系为主题的文献共13篇，其他主题包括动物模型研究、药物治疗抑郁障碍类胃肠病的临床疗效观察、肠易激综合征患者肠道菌群特征等。

对Web of Science的检索结果导入Citespace，见图1。

由图1可知，gut microbiota、depression、irritable-bowel-syndrome、intestinal microbiota节点最大，表明其出现频次较高，也即其在文章中被较多提及；此外，depression、probiotics、intestinal microbiota、therapy、fecal microbiota、disease、bifidobacterium、escherichia-coli、poultry、fermented dairy-products等外圈呈紫色，中心性较高，表明其较多的与其他关键词共同出现在同一文献中，处于一个连接桥梁作用。

2.2 抑郁症与肠道菌群关联性分析

对Web of Science中的91篇研究性論文进行研读，除AMSTERDAM等发表的EFFECT OF ERYTH？鄄ROMYCIN ON TRICYCLIC ANTIDEPRESSANT ME？鄄TABOLISM；ANNISON发表的THE ROLE OF WHE？鄄AT NONSTARCH POLYSACCHARIDES IN BROILER NUTRITION无原文和摘要外，剩余89篇论文中，与抑郁症和肠道菌群关联性研究不相关的共计18篇。这些不相关的论文主题包括：维生素D与肥胖关系，肠易激综合征（IBS），炎症性肠病（IBD），溃疡性结肠炎、肥胖和糖尿病与肠道菌群的关系，微生物和黏膜免疫系统之间的关系，血吸虫病引起的宿主代谢变化，偏头痛与神经内分泌和代谢的完整性的相关探讨等。这在一定程度上也反映了主题检索及单纯的文献计量学在论文研究内容深度分析方面的局限性。

在研究主题相关的71篇论文中，间接综述8篇，其他均为直接研究。在直接研究中多以动物模型为研究对象，其中，多以小鼠为实验对象，偶有以鸡、猪为实验对象。直接面向人群的研究仅8篇。

2.2.1 基于动物模型的研究 通过对WOS核心合集中article类型论文及万方检索出的论文进行研读可知：在动物模型研究方面，学者们对肠道菌群通过代谢、神经、免疫和内分泌等途径对抑郁症等精神疾病的可能影响均有研究。

De Palma等[3]发表在《Nature Communications》上的研究认为，肠道菌群在模型小鼠的焦虑和抑郁的引发过程起到很重要的作用，宿主与微生物之间双向通信的改变对焦虑和抑郁行为的影响重大。Dashs等[4]研究认为，菌群通过连接肠壁和中枢的迷走神经发挥作用，肠道菌群失调可能是导致抑郁症的重要原因。Mayer[5]的研究认为，共生菌群能够调节宿主行为。无菌鼠表现出依赖于菌群的脑基因表达的改变，而且菌群能改善SPF鼠的抑郁和焦虑，同时益生菌对治疗人精神疾病、慢性疲劳综合征（CFS）等有一定作用。Hoban等[6]认为，微生物是前额叶皮层髓鞘疾病的潜在治疗靶点。Bharwani等[7]认为，神经机能的应激性中断和变免疫反应改变与微生物复杂的OTU水平变化相关。Wong等[8]研究表明，通过调节肠道菌群的炎性信号途径，有助于改变抑郁和焦虑样行为。Heijtza等[9]研究显示，微生物定植过程中启动的信号转导机制，影响参与肌肉运动和焦虑行为的神经回路。Fetissov等[10]研究认为，交叉反应免疫球蛋白可以结合微生物序列和神经肽，从而在脑、肠之间构成一种特殊的信号方式。这一环节的改变可能对神经精神疾病有帮助。Pusceddu等[11]认为，不论是对神经发育正常的还是早期应激的动物，二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）都可以改变肠道菌群的组成，EPA/DHA管理有利于恢复具有免疫调节功能的菌群，以防止过于强大应激诱导的炎症反应可导致的精神疾病的发生。

Marshall等[12]和Kaur等[13]的研究都表明，空肠弯曲杆菌和柠檬酸杆菌可导致健康小鼠产生焦虑行为。Forsythe等[14]和Neufeld等[15]证明，给有焦虑行为特征的无菌BALB/c鼠和有探索行为特征的无菌NIH Swiss鼠分别互相定植来自对方的菌，无菌鼠表现出来自供体的行为特征。Campos等[16]认为，肠道菌群的相互作用影响抑郁样行为。Savignac等[17]认为，双歧杆菌可用于减少焦虑。Liang等[18]研究结果表明，瑞士乳杆菌NS8对于慢性束缚应激抑郁有抗抑郁作用。另外，Jorgensen等[19]研究表明，镁缺乏可以改变肠道菌群组成，镁缺乏也与焦虑样行为相关。Winther等[20]研究推测镁缺乏导致菌群-肠-脑轴失衡与促进抑郁样行为相关。

2.2.2 基于人群的研究 Aizawa等[21]用细菌rRNA靶向定量反转录聚合酶链反应对抑郁症患者和正常对照者的粪便中双歧杆菌和乳酸杆菌的数量计量，发现抑郁症患者个体具有较低的双歧杆菌或乳酸杆菌。有研究对比分析了抑郁症患者和健康对照者的粪便样本，发现抑郁症组患者的肠杆菌科细菌和Alistipes水平增加[22-23]。Blickhed[24]研究认为菌群及其代谢产物能改善人的精神状况，并可用来治疗包括自闭症在内的精神神经系统疾病。Kleiman等[25]通过对住院患者粪便样本进行研究，认为抑郁、焦虑和进食障碍与肠道菌群的组成和多样性相关。

蒋海寅[23]研究结果表明，抑郁症患者与健康人群肠道微生态菌群结构存在显著差异。与健康人群相比，在门水平上，抑郁症患者肠道菌群中拟杆菌门、变形菌门、放线菌门比例明显升高，厚壁菌门细菌比例显著降低。在科水平上，与健康对照组相比，抑郁症患者肠道中Acidaminococcaceae、Enterbacteriaceca、Fusobacteriaceae、Porphymonadaceae和Rikenellaceae细菌比例显著升高，而Bacteroidaceae、Erysipelotrichaceae、 Lachnospiraceae、Prevotellaceae、Ruminococcaceae和Veillonellaceae明显降低。此外，Faecalibacterium属细菌的丰度和抑郁症状严重程度呈负相关。

在中醫研究方面，“脾胃学说”是中医学中与肠道菌群关系最为直接的理论之一，肠道菌群的平衡是脾脏正常发挥生理作用的重要因素[26]。陈林庆等[27]认为，思虑过度，脾失健运是抑郁症发病的主要原因。刘宝录[28]认为，郁之形成多因脾胃之气升降失常。Tian等[29]探讨了服用逍遥散和抑郁症状改善之间的关系。思虑忧伤导致“思伤脾”，机体消化吸收功能减弱，肠道菌群的平衡状态被打破，从而发生肠道菌群失调；而肠道菌群失调一方面加重脾虚失运，另一方面对肠道菌群通过神经递质、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）、脑源性神经因子（BDNF）等多种途径参与抑郁症的发病机制产生影响[26]。中医在治疗抑郁症方面多采用疏肝健脾、补中益气的方法。有研究表明，补中益气汤和归脾汤可明显升高大鼠海马区NE含量和5-HT的代谢产物5-HIAA的含量[30]，说明补脾益气类中药可使脑内单胺神经递质的含量发生变化。

虽然多数研究结果认为抑郁症与肠道菌群之间存在各种联系，但也有研究提示了阴性结果，如Perez-Cornago等[31]对727例抑郁症患者进行随访，研究认为益生元的吸收与抑郁症风险无关联。

3 小结

肠道菌群与抑郁症的关联性研究虽可为治疗抑郁症提供线索和新的途径，但以目前研究成果分析来看，还多集中在动物模型阶段，并没有较大规模人群的相关研究。肠道菌群是怎样影响宿主中枢神经系统，其具体的机制尚不十分清楚。一些动物模型研究的结果，是否适用于人类，还有待进一步确定。

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（收稿日期：2017-01-10 本文编辑：程 铭）