放疗前中性粒细胞/淋巴细胞血小板/淋巴细胞预后营养指数及CA19-9与胰腺腺癌放疗后预后关系的分析

2017-04-20刘建辉罗妍陈晓徐向升周平

中国肿瘤临床 2017年6期

刘建辉罗妍陈晓徐向升周平

刘建辉①罗妍②陈晓②徐向升②周平②

目的：探讨胰腺癌患者放疗前外周血中性粒细胞与淋巴细胞的比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板与淋巴细胞的比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）及糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）与总生存时间（overall survival，OS）关系。方法：回顾性分析2008年3月～2013年3月空军总医院61例经病理确诊为胰腺腺癌的患者临床资料，并通过电子病历查询患者治疗前检验结果，通过电子病历记录或电话随访获得患者OS。采用Ka⁃plan-Meier方法构建生存曲线，组间差异比较用Log-rank检验，单因素及多因素的分析运用Cox比例风险模型进行。结果：利用log-rank检验及单因素回归分析，提示NLR、PLR、CA19-9增高、PNI降低、TNM分期晚，患者生存期短，差异具有统计学意义。多因素回归分析显示，NLR（P=0.029，OR 2.344，95%CI：1.090～5.041）；PNI（P=0.026，OR 0.477，95%CI：0.248～0.917）是胰腺癌患者OS的独立影响因素。结论：NLR、PLR、PNI等是评价胰腺癌患者预后较为简单、有效的可靠指标之一。

胰腺癌中性粒细胞与淋巴细胞的比值血小板与淋巴细胞的比值预后营养指数 CA19-9 预后

胰腺癌是上腹部常见的恶性肿瘤，据统计，2015年我国胰腺癌死亡率达90.1/10万［1］。由于胰腺解剖位置深且隐秘，早期胰腺癌无特异性临床症状，50%的胰腺癌患者在确诊时已到Ⅳ期［2］，80%～85%不能行根治性切除术［3-4］；能够手术切除的仅占20%，中位生存期15个月，术后5年生存率20%左右［5］，预后极差。肿瘤大小［6］、临床分期［7］等影响胰腺癌患者预后，而用于判断其预后的临床分子指标较少，近年来，越来越多的证据表明肿瘤微环境中浸润的炎性细胞在肿瘤的发生、发展中发挥着关键性的作用［8］。一些炎症指标，如与C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）相关的改良后道格拉斯评分系统（mGPS），中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ra⁃tio，NLR）；血小板与淋巴细胞比值（platelet to lympho⁃cyte ratio，PLR）；预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）；白细胞计数；淋巴细胞计数等被证明与肿瘤预后相关［9-11］。但是目前关于NLR、PLR、PNI与胰腺癌患者预后关系的临床研究很少，且尚缺乏对上述指标的综合评价报道。本研究通过分析胰腺癌患者NLR，PLR、PNI等指标的变化与患者OS的关系，以客观评价NLR，PLR、PNI等在预测胰腺癌患者预后中的临床价值。

1 材料和方法

1.1 材料

收集中国人民解放军空军总医院2008年3月至2013年3月经病理确诊为胰腺腺癌患者的临床资料进行回顾性分析，并从电子病历系统中收集患者放疗前信息（所有患者治疗前相关检查结果均从空军总医院获得），包括NLR、PLR、PNI、白细胞（WBC）、CA19-9及通过随访获得OS。

1.2 方法

1.2.1 纳入与排除标准纳入标准：1）经病理诊断为胰腺腺癌；2）确诊前后7天内有完整的血常规报告；3）所有患者均行放疗；4）未行胰腺癌手术切除者；5）诊疗资料和随访资料完整。排除标准：1）治疗前合并有其他系统疾病，如血液疾病、心脑肾脏等疾病；2）治疗前存在感染；3）自身免疫相关性疾病，如类风湿关节炎、炎症性肠病等；4）入院前外院进行过治疗的病例；5）失访病例。共收集71例患者，其中失访7例，3例患者缺乏本院治疗前血常规、生化等外周血检测数据的病例；最后入组有完整资料的病例共61例。分别按年龄、性别、临床分期等特征进行分组比较（表1）。整组患者中男性34（55.7%）例，女性27（44.3%）例，中位年龄是60（37～83岁）岁。参照患者影像学资料进行TNM分期：采用2010年胰腺癌UICC/AJCC TNM分期系统。Ⅰ期1例，Ⅱ期15例，Ⅲ期23例，Ⅳ期22例。63.9%（39例）的患者体力状态良好（KPS评分≥80分）。

1.2.2 数据统计标准选择研究者们曾用不同的NLR及PLR值用于预后判断，但大部分医学文献均提示NLR分界值为5［12-13］及PLR分界值为200［14-15］时，能更好地用于判断炎症相关肿瘤的预后。本组数据中，NLR、PLR分别取5、200进行分析，结果提示有显著差别，与文献报道相符。根据同一次抽血化验结果，计算PNI值，计算公式为［16］PNI=血清白蛋白值（g/ L）+5×外周血淋巴细胞总数（×109/L）。CA19-9及PNI整组数据为非正态分布，故选取中位数。生存数据来自患者电子病历记录及电话随访。OS是从病理诊断时间开始计算至随访终点或患者死亡时间。所有患者随访均从获得病理诊断开始计算至死亡、失访或随访至2015年1月。

表1 患者临床病理特征Table 1 Clinicopathological characteristics of patients with pancreatic cancer

1.3 统计学处理

所有数据用SPSS 16.0分析。采用Kaplan-Meier方法构建生存曲线，组间差异比较用Log-rank检验，单因素及多因素的分析运用Cox比例风险模型。Cox回归分析结果用相对危险度（OR）和95%的可信区间（95%CI）表示。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 NLR、PLR、PNI及CA19-9组间生存率比较

本研究中，患者生存期为非正态分布，中位生存期为10个月，平均总生存时间为20.7个月。利用log-rank检验对NLR、PLR、PNI、CA19-9做组间比较，并用Kaplan-Meier构建生存曲线，提示差异具有统计学意义：NLR≥5.0（中位生存期5.2个月）组OS较NLR＜5（中位生存期19.4个月）组缩短（P＜0.001，图1）；PLR≥200.0（中位生存期7.0个月）组OS与PLR＜200.0（中位生存期19.4个月）组比较缩短（P=0.01，图2）；PNI≥46.0（中位数）（中位生存期19.1个月）组OS较PNI＜46.0（中位生存期7.0个月）组延长（P=0.001，图3）；CA19-9≥379.0 IU/L（中位数）（中位生存期5.2个月）组OS与CA19-9＜379.0 IU/L（中位生存期19.0个月）组相比缩短（P=0.004，图4）。

图1 放疗前不同NLR水平胰腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲线Figure 1 Overall survival curves of patients with different pre-radiation neutrophil to lymphocyte ratio

图2 放疗前不同PLR水平胰腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲线Figure 2 Overall survival curves of patients with different pre-radiation platelet to lymphocyte ratio

2.2 影响患者OS相关的因素

在单因素回归分析中，与OS有明显相关性的因素为NLR、PLR、PNI、CA19-9，具体为TNM分期（P＜0.05，OR=1.615，95%CI：1.110～2.351），NLR（P＜0.0002，OR=2.997，95%CI：1.654～5.430）；PLR（P＜0.05，OR=2.055，95%CI：1.152～3.665）；PNI（P＜0.02， OR=0.406，95%CI：0.227～0.728）；CA19-9（P=0.006，OR=2.267，95%CI 1.264～4.068）；显示TNM分期越晚、NLR、PLR、CA19-9值升高的患者，其总生存时间缩短的危险性逐步升高。而PNI与胰腺癌患者的OS呈负相关。而年龄、性别、WBC计数、肿瘤位置、糖尿病史对OS均无显著影响（表2）。通过多因素回归分析发现，NLR（P＜0.05，OR=2.344，95%CI：1.090～5.041）、PNI（P＜0.05，OR=0.477，95%CI：0.248-0.917）是OS的独立影响因素（表3）。

图3 放疗前不同PNI水平胰腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲线Figure 3 Overall survival curves of patients with different prognostic nutritional index

图4 放疗前不同PNI水平胰腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲线Figure 4 Overall survival curves of patients with different pre-radiation CA19-9

表2 单因素回归分析Table 2 Univariate analyses

表3 多因素回归分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis

3 讨论

目前大部分学者认为炎症是影响肿瘤进展和预后的关键因素［17］。也有研究表明持续的炎症刺激可以使病变从感染或自身免疫性炎症进展为肿瘤［18-20］。目前已有关于NLR、PLR、PNI与肺癌、胃癌、卵巢癌等实体肿瘤研究报道［15-16］，但尚无与胰腺癌患者放疗后OS关系的综合评价报道，因此对该机制的深入研究具有极其重要的临床价值。本研究仅通过对胰腺癌患者外周血的检测，即得到NLR，PLR、PNI、CA19-9等与患者OS密切相关的指标，方法简单、有效，重复性好，实用性强。

系统性炎症的发生与患者的营养、功能状态及免疫下降相关，但确切的发病机制尚不清楚，有研究认为其与中性粒细胞及淋巴细胞等相关细胞在血液循环中的修饰有关［21-22］。有文献报道，提高中性粒细胞在外周血中的数量可能为肿瘤进展提供一种有利的增长环境，可参与包括可切除胰腺癌的多种细胞因子和炎症趋化因子的释放过程［14，23-24］。在本研究中，NLR、PLR比值升高的患者生存期较短，高水平的NLR、PLR分别与中性粒细胞、血小板（PLT）计数上升和/或淋巴细胞计数降低相关，其机制可能与导致胰腺癌的炎症因素有关。胰腺癌患者中性粒细胞增多，释放大量氧自由基和一氧化氮，两者共同上调细胞因子白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）和肿瘤转化生长因子-β（tumor growth factor，TGF-β）的表达，从而抑制淋巴细胞免疫反应，淋巴细胞计数减少［25-26］。目前已有相关研究对NLR在晚期胰腺癌中的作用进行评估［17，27-28］，通过对124例胰腺癌患者数据进行统计分析，发现NLR和PLR对患者预后有显著影响，并认为标准化的NLR和PLR测量将有望成为评价胰腺癌患者首次化疗疗效的指标。同时，Lee等［29］研究表明NLR升高与患者OS呈正相关。本研究通过回顾性分析61例胰腺癌患者资料发现，放疗前NLR、PLR的变化与患者预后显著相关，与文献报道一致［30］。

胰腺癌患者预后极差，大多数60岁以上年龄的患者因肿瘤相关的恶病质、瘤负荷或继发感染和炎症性并发症等而导致不良功能状态。而KPS等对患者功能状态进行评估的评分系统过多依赖于临床医师的主观印象，未能在临床实践中普遍应用。在本研究中，PNI与胰腺癌患者的OS呈负相关，即PNI越高的患者OS越短，而PNI值的获得与营养指标血清白蛋白及炎性指标淋巴细胞计数相关，提示仅通过常规的外周血液测试，即可筛选出处于不良功能状态的患者，并通过早期介入姑息治疗改善症状，使其在避免化疗相关毒性反应的同时从全身抗肿瘤治疗中获益，并为后期化疗及其它后续治疗提供保障，从而为指导胰腺癌治疗提供新思路。

当然，本研究目前还存在一些局限性。首先这是一个相对小样本、单一机构的回顾性分析，对有些指标的论证可能存在选择性偏倚。如多因素回归分析未能得出TNM分期为影响患者OS的独立因素，可能与入组患者较少有关，结果出现偏倚；其次对于研究中的高危（NLR，PLR升高和/或PNI降低）患者，是否应该进行更积极的治疗或是研究新的治疗方案，尚无法进行定论。

本研究表明，NLR、PLR和PNI可作为具有临床意义的生物标志物帮助临床医生将胰腺癌患者分层为不同的预后群体，并协助其制定治疗方案。但这些预后标志物尚需进一步前瞻性临床试验研究来验证。通过检测胰腺癌患者治疗前后的NLR、PLR、PNI值的变化联合TNM分期综合评估患者预后，较传统单一评估预后更为准确。

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（2017-01-10收稿）

（2017-03-15修回）

Pre-radiation neutrophil to lymphocyte ratio,platelet to lymphocyte ratio,prognostic nutritional index,and CA19-9 as prognostic factors in pancreatic cancer patients treated with radiotherapy

Jianhui LIU1,Yan LUO2,Xiao CHEN2,Xiangsheng XU2,Ping ZHOU2
1Hebei North University,Zhangjiakou 075000,China;2Air Fouce General Hospital,PLA,Beijing 100142,China

Ping ZHOU;E-mail:zhouping4946@163.com

Objective:To investigate the prognostic value of neutrophil to lymphocyte ratio(NLR),platelet to lymphocyte ratio(PLR), and prognostic nutritional index(PNI)before radiation in pancreatic cancer patients underwent radiation therapy.Methods:Clinical data of 61 patients with pathologically confirmed pancreatic cancer were retrospectirely analyzed.Query index values for each patient were clinically tested through electronic medical records.Overall survival(OS)data were collected through electronic medical records or telephone follow-up.Survival curves were compared using Kaplan-Meier methodology and log-rank test.Cox regression methodology was used for univariate analysis.Results:Using log-rank test and univariate regression analysis,we found that patients with lower NLR,PLR,CA19-9,increased PNI,and lower TNM-staging lived longer than those with increased NLR,PLR,CA19-9,lower PNI,and higher TNM-staging,and that the difference was statistically significant.Through multivariate analysis,we found that NLR(P=0.029,OR 2.344,95%CI:1.090-5.041)and PNI(P=0.026,OR 0.477,95%CI:0.248-0.917)were independent predictors of OS in patients with pancreatic cancer.Conclusion:NLR,PLR,and PNI are simple,effective,and reliable indicators for evaluating the prognosis of pancreatic cancer.

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