逯军,凌瑶君

(中南大学湘雅医学院附属海口医院，海口570208)

蓝光联合益生菌口服治疗早产儿黄疸临床观察

逯军,凌瑶君

(中南大学湘雅医学院附属海口医院，海口570208)

目的 观察蓝光联合亿活(布拉氏酵母菌)或贝飞达(双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊)治疗早产儿黄疸的临床效果。方法 选取入住中南大学湘雅医学院附属海口医院新生儿重症监护室(NICU)出现黄疸需蓝光治疗的早产儿(28周<胎龄<37周)113例，将其随机分为A、B、C三组，分别为41、37、35例，其中A组予常规蓝光治疗；B组蓝光治疗同时给予口服亿活0.125 g/次，2次/d；C组蓝光治疗同时给予口服贝飞达0.105 g/次，2次/d；观察入院后开始蓝光或联合益生菌治疗至住院第8天，比较三组总光疗时间、蓝光治疗前与住院第8天经皮测胆红素(TCB)下降的幅度、蓝光治疗相关不良反应发生率。结果 A、B、C组总光疗时间分别为(3.829±2.234)、(2.621±1.972)、(2.894±1.594)d，三组间比较，P均<0.05。A、B、C组光疗前TCB水平分别为(155.319±50.171)、(171.171±44.511)、(157.713±46.067)μmol/L，住院第8天TCB水平分别为(149.557±41.399)、(146.410±33.670)、(141.349±37.945)μmol/L，三组间光疗前TCB、住院第8天TCB比较均无统计学差异(P均>0.05)。A、B、C组蓝光治疗相关不良反应(腹泻、皮疹及发热等)发生率分别为34.1%、37.8%、37.1%，三组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 口服益生菌联合蓝光治疗早产儿黄疸效果较好，且较为安全；其机制可能与亿活能调节肠道运动及降低肠道内β-葡萄糖醛酸苷酶活性减少胆红素肠肝循环有关。

早产儿黄疸；蓝光；益生菌；布拉氏酵母菌

新生儿黄疸常见于50%～60%的足月儿及80%的早产儿[1]，对多数新生儿讲，黄疸是一种良性疾病[2]。但由于新生儿血脑屏障发育不完善，未结合胆红素可透过血脑屏障致严重的中枢神经系统后遗症，影响生活质量。益生菌是有益于宿主健康的活的微生物。近年来，益生菌作为治疗制剂受到广泛关注，其通过改善宿主肠道等黏膜表面的菌群或酶的平衡、刺激机体的特异性或非特异性免疫力而产生超过固有基础营养价值的有益作用[3]。已广泛用于治疗腹泻、抗生素相关性腹泻、幽门螺杆菌引起的相关疾病、肠易激综合征、乳糖不耐受、过敏性疾病、炎症性肠病等疾病。此外益生菌还可通过降低肠道pH值、维持正常肠蠕动、促进结合胆红素的排泄、降低肠道内β-葡萄糖醛酸苷酶活性减少胆红素肠肝循环、改善肝功能提高肝脏结合胆红素的能力用于新生儿黄疸辅助治疗[4]。而早产儿作为新生儿中特殊的群体，有关使用益生菌治疗早产儿黄疸的有效性及安全性目前报道较少。2016年11月，我们对比了常规蓝光及蓝光联合益生菌治疗早产儿黄疸的疗效。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年11月～2016年9月入住中南大学湘雅医学院附属海口医院新生儿科并在住院期间出现黄疸需蓝光治疗的早产儿为研究对象，早产儿胎龄均由末次月经日期计算，并由B超检查证实。收集所有研究对象胎次、产次、胎龄、性别、是否剖宫产、产前是否使用激素、母孕期病史、早产儿并发症等临床资料。纳入标准：符合以下三项：①28周<胎龄<37周；②住院时间≥7 d；③出现黄疸需蓝光治疗，具体参照中华医学会儿科学分会新生儿学组“新生儿黄疸干预推荐方案”[5]。排除标准：符合以下任意一项：①胎龄<28周，或>37周；②有严重免疫缺陷；③住院期间应用抗真菌药；④对药物过敏；⑤溶血性黄疸；⑥住院时间<7 d；⑦中途退出。共160例早产儿纳入研究，其中排除47例，统计分析113例。孕次1～7次，产次1～6次，剖宫产86例，产前使用激素50例，子痫前期20例，胎膜早破39例。患儿胎龄(34.2±1.6)周，男65例、女48例。纳入研究对象使用随机数字表分为A、B、C三组分别纳入41、37、35例。三组临床资料比较具有可比性,本研究经我院伦理委员会批准，患儿家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 早产儿均予维持水电解质平衡、营养支持、保暖、改善缺氧等常规治疗，出现黄疸需蓝光治疗者使用新生儿黄疸治疗箱(规格型号XHZ，额定电压220 V，额定频率50 Hz，输入功率600 VA)，根据患儿经皮测胆红素高低选用8～24 h不等的持续蓝光治疗，其中A组给予常规蓝光治疗；B组开始蓝光治疗的同时给予亿活口服(0.125 g/次，2次/d)；C组开始蓝光治疗的同时给予贝飞达口服(0.105 g/次，2次/d)。观察时间为入院后开始蓝光或联合益生菌治疗至住院第8天结束，记录总光疗时间、有无蓝光相关不良反应[腹泻(大便>5次/d)、皮疹或发热等]。

1.3 胆红素(TCB)测定方法 采用经皮黄疸测定仪JH20-1B测量胆红素指数，测量位置选用前额中央和胸骨正中，光疗前测量1次，住院第8天再测量1次。

2 结果

2.1 三组患儿治疗过程中早产儿并发症发生率比较 A、B、C组临床败血症率分别为4.9%、5.4%、0，血培养阳性败血症率分别为2.5%、0、0，喂养不耐受率分别为7.3%、10.8%、14.3%，母乳率分别为21.9%、16.2%、20%，呼吸窘迫综合征(RDS)率分别为24.3%、13.5%、20%，支气管肺发育不良(BPD)率分别为0、0、0，脑室内出血(IVH)率分别为0、10.8%、5.7%，动脉导管未闭(PDA)率分别为17.1%、13.5%、8.6%，三组均无早产儿视网膜病变及坏死性小肠结肠炎发生，三组治疗过程中早产儿并发症发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.2 三组光疗时间及TCB水平比较 A、B、C组总光疗时间分别为(3.829±2.234)、(2.621±1.972)、(2.894±1.594)d，三组间比较，P均<0.05。A、B、C组光疗前TCB水平分别为(155.319±50.171)、(171.171±44.511)、(157.713±46.067)μmol/L，住院第8天TCB水平分别为(149.557±41.399)、(146.410±33.670)、(141.349±37.945)μmol/L，三组间光疗前TCB、住院第8天TCB比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.3 三组蓝光相关不良反应发生率比较 A、B、C组蓝光治疗相关不良反应(腹泻、皮疹及发热等)发生率分别为34.1%、37.8%、37.1%，三组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

胎儿期存在相对宫内缺氧，使早产儿体内红细胞代偿性生成增多，出生后血氧升高使红细胞破坏增多，胆红素生成增加，加之早产儿常存在喂养延迟使胆红素肠肝循环增加，早产儿肝脏对胆红素的负荷加重；另外由于早产儿存在肝脏等多器官发育不成熟，使肝脏葡萄糖醛酸转移酶数量少、活性不高，合成蛋白功能低下导致低蛋白血症，肝脏血流改变及呼吸窘迫所致低氧血症等使肝脏对胆红素处理能力低下等。上述原因均使早产儿易出现黄疸，程度较重，且持续时间长。而新生儿血脑屏障机制未成熟，未结合胆红素易进入大脑损伤神经组织出现胆红素诱导的神经功能障碍而引起胆红素脑病[6]。与足月儿相比，早产儿更易遭受低水平胆红素所致的神经元损害[7]。此外早产儿存在诸多发生胆红素脑病的高危因素，如缺氧、低血糖、低体温、代谢性酸中毒、高碳酸血症、败血症等，上述因素可促使未成熟的血脑屏障开放，导致神经系统损伤，影响患儿智力、听力和中枢神经系统的正常发育，甚至出现不可逆损伤而留下永久的后遗症。

早期治疗的前提为正确诊断早产儿黄疸，国内外有两种方法诊断高胆红素血症，血清TCB水平测定和经皮TCB测定。血清TCB总胆红素是诊断新生儿黄疸的金标准，但操作上有一定难度，且有增加失血、感染和出血的风险[8]。而经皮TCB测定因其具有非侵入性、方便、快捷、安全、操作简便易行、经济且无因采血而引起的一系列风险等优点而广泛应用于临床[9]。Esker-Jonker 等[10]证实经皮TCB测定的使用在新生儿黄疸安全可行。目前有关早产儿黄疸的治疗方法主要包括光疗、换血、药物治疗、基因治疗等。其中药物治疗包括肝酶诱导剂如苯巴比妥、白蛋白、茵栀黄等。肠道菌群的组成和稳态对人的健康起重要作用[11]，消化道的微生物群定殖被证实与胃肠道疾病甚至肠道外疾病有关[12]，益生菌成为近年来研究热点。目前已有益生菌用于辅助治疗新生儿黄疸的报道，如国内刘辉[13]应用妈咪爱联合茵栀黄治疗轻、中度新生儿黄疸，可提高单用茵栀黄的治疗效果，国外Demirel等[14]使用亿活联合蓝光治疗极低出生体重早产儿黄疸，可减少极低出生体质量儿黄疸光疗时间。

益生菌的主要作用机制：黏附肠道吸收表面，与病原菌竞争结合受体、营养及定殖，增强肠道黏膜的屏障功能，促进先天及适应性免疫反应，调控肠道细胞动力学等[15,16]。本研究结果显示，三组早产儿住院第8天TCB均较蓝光治疗前下降，但三组间比较无统计学差异，原因考虑TCB下降主要为蓝光的作用，而作为早产儿黄疸辅助治疗的益生菌所产生降低TCB的效应尚未能体现出统计学差异。尽管三组间TCB下降幅度无统计学差异，但从数值上看蓝光联合亿活组TCB下降幅度大于常规蓝光组或蓝光联合贝飞达组，故应用亿活可使早产儿黄疸TCB下降更明显。光疗作为控制新生儿高未结合胆红素血症的常用方法之一存在发热、腹泻、脱水、皮疹、钙和核黄素缺乏及对眼睛、睾丸的损害等不良反应，且光疗时间愈长，损伤愈重。而本研究发现，三组间蓝光治疗相关不良反应发生率比较差异无统计学意义，虽然实验过程中未对各研究对象常规行真菌培养及血培养检查，但蓝光联合亿活组及蓝光联合贝飞达组患儿临床诊断败血症发生率并未增加，因此短期内使用益生菌治疗早产儿黄疸是安全的。本研结果还显示，三组间光疗时间比较差异有统计学意义，提示布拉氏酵母菌能缩短早产儿黄疸光疗时间，在一定程度上可减轻早产儿家庭经济负担，并相应减少随光疗时间延长而出现的蓝光相关不良反应发生率。

综上所述，口服益生菌联合蓝光治疗早产儿黄疸效果较好，且较为安全。益生菌中的真菌类制剂亿活可缩短早产儿黄疸光疗时间，并使早产儿黄疸TCB值下降更多，作用机制可能与调节肠道运动及降低肠道内β-葡萄糖醛酸苷酶活性减少胆红素肠肝循环有关。

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海口市重点科技计划项目(2014-069)。

逯军(E-mail：Lu139762@163.com)

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R722.17

B

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2017-01-02)