辛伐他汀致双侧踝关节水肿1例

2017-03-21张国领

中国医药导报 2017年3期

张国领

[摘要] 1例高脂血症患者服用辛伐他汀治疗，连续用药12 d后出现双侧踝关节水肿疼痛症状并逐渐加重，至第21天起停止治疗，停药第4天起踝关节肿痛症状逐渐减轻，停药第16天起症状完全消失，随访观察60 d症状未再出现。结合病史、临床表现、鉴别诊断、实验室及影像学检查，最后确诊为辛伐他汀不良反应性双侧踝关节水肿。通过对病例的回顾总结提示，辛伐他汀广泛应用于高脂血症、冠心病、高血压病、糖尿病、代谢综合征、慢性肾脏病、缺血性脑血管病等患者的临床治疗，疗效确切，但其不良反应屡见报道，甚至有严重的病例，不容忽视。为了确保用药安全，在使用辛伐他汀时，应做好不良反应的监测和及时有效治疗处理。

[关键词] 辛伐他汀；高脂血症；药物不良反应；病例报告

[中图分类号] R587；R972 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）01（c）-0177-03

[Abstract] One patient with hyperlipidemia took Simvastatin for treatment， after continuous medication for 12 days， the patient′s bilateral ankle edema had the pain symptoms and gradually enhances， when it came to the 21st day， the treatment stopped， after 4 days without medicine the patient gradually relieved from the ankle joint pain symptoms， after 16 days the symptoms completely disappeared， followed up for 60 days the symptoms didn′t occur. Combined with medical history， clinical manifestations， differential diagnosis， laboratory and imaging examination， the final diagnosis was the treatment of Simvastatin induced bilateral ankle edema. By reviewing and summarizing of cases， Simvastatin is widely used in hyperlipidemia， coronary heart disease， hypertension， diabetes， metabolic syndrome， chronic kidney disease and ischemic cerebrovascular disease in patients with clinical treatment， curative effect， but its adverse reactions have been frequently reported， even in severe cases， which could not be ignored. In order to ensure the safety of medication， in the use of Simvastatin， adverse reactions should be monitored and timely treated effectively.

[Key words] Simvastatin； Hyperlipidemia； Adverse drug reaction； Case report

辛伐他汀是他汀類调脂药物，作为一线用药，广泛应用于高脂血症的降脂治疗[1-3]，预防和治疗冠心病及其并发症如不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等[4-8]，也常用于高血压、糖尿病、代谢综合征、慢性肾脏病、缺血性脑血管病等特殊人群合并高脂血症的临床治疗[9-12]，其疗效得到充分肯定，但不良反应也有不少报道，不良反应的临床表现多种多样，多见或罕见，有的病例甚至后果严重，为了确保用药安全，值得高度重视。

本文选自解放军第三〇九医院门诊病例，1例高脂血症患者服用辛伐他汀治疗后发生极少见的双侧踝关节水肿疼痛症状，结合病史、临床表现、鉴别诊断、实验室及影像学检查，最后确诊为辛伐他汀不良反应性双侧踝关节水肿，现总结报道如下：

1 病例资料

患者，男性，52岁，干部，于2016年5月28日于解放军第三〇九医院门诊就诊。主诉：双侧踝关节肿痛逐渐加重20天。现病史：因体检发现血脂增高，门诊诊断为高脂血症，于2016年5月8日开始遵医嘱服用辛伐他汀（商品名：舒降之；杭州默沙东制药有限公司分装；生产批号：M008407），20 mg，1次/d，晚间服用，连续服用第12天开始逐渐出现双踝关节肿痛，因症状明显加重而就诊。体格检查：体温正常，血压130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），双踝关节水肿，右侧踝关节水肿明显，轻度压痛，踝关节活动轻度受限。血常规：白细胞（WBC）8.40×109/L，中性粒细胞（GR#）4.54×109/L，中性粒细胞比率（GR%）54.10%，淋巴细胞（LYM#）2.98×109/L，淋巴细胞比率（LY%）35.57%，单核细胞（MO#）0.68×109/L，单核细胞比率（MO%）8.05%，嗜酸细胞（EOS#）0.16×109/L，嗜酸细胞比率（EO%）1.90%，嗜碱细胞（BAS#）0.03×109/L，嗜碱细胞比率（BA%）0.38%，红细胞（RBC）4.46×109/L，血红蛋白（HGB）137g/L，血小板（PLT）151×109/L。尿常规：酸碱度（PH）5.5，比重（SG）1.015，隐血（BLD）阴性，红细胞（RBC）0/HFP，白细胞（WBC）0/HFP，糖（GLU）阴性，酮体（KET）阴性，蛋白质（PRO）阴性。血生化：丙氨酸氨基转移酶（ALT）26 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）20 U/L，肌酐（CREA）74.80 μmol/L，尿素氮（BUN）4.88 mmol/L，尿酸（UA）334.5 μmol/L，空腹血糖（GLU）6.07 mmol/L，糖化血红蛋白（GSP）1.83 mmol/L，总胆固醇（TC）6.85 mmol/L，三酰甘油（TG）5.83 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）2.69 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.33 mmol/L。心电图检查：正常。X线检查：双踝关节未见骨关节损害征象。既往病史：无药物、食物过敏史，无外伤史，无痛风史，无风湿及类风湿关节炎史，治疗期间未服用其他药物。初步诊断：高脂血症，药物（辛伐他汀）不良反应性双踝关节水肿。处理措施：停用辛伐他汀，门诊观察，随访。门诊随访结果：停药第4天起双踝关节肿痛症状逐渐减轻，至第16天双踝关节肿痛症状完全消失，连续随访60 d，双踝关节肿痛症状未再出现。

2 讨论

近30年来，中国人群的血脂水平逐步升高，血脂异常患病率明显增加。以LDL-C或TC升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要危险因素[13]。长期控制血脂于合适的水平，可以有效预防动脉粥样硬化，促使动脉粥样硬化斑块减少和稳定，从而降低心脑血管疾病的患病率和死亡率。

《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》（以下简称新《指南》）建议把他汀类药物作为血脂异常药物治疗的基石，推荐将中等强度的他汀作为中国血脂异常人群的常用药物，他汀不耐受或胆固醇水平不达标者或严重混合型高脂血症者，应考虑调脂药物的联合应用，并注意观察调脂药物的不良反应。新《指南》强调，全面评价ASCVD总体危险是干预血脂异常的必要前提，依据ASCVD发病危险采取不同强度干预措施是血脂异常防治的核心策略，血脂异常治疗的宗旨是防治ASCVD，降低心肌梗死、缺血性卒中或冠心病死亡等心血管临床事件风险。

新《指南》推荐以LDL-C为首要干预靶点，非HDL-C可作为次要干预靶点，同时明确，根据ASCVD的不同危险程度，确定调脂治疗需要达到的LDL-C基本目标值，即对于ASCVD低危、中危的高脂血症患者，治疗目标为：LDL-C < 3.4 mmol/L（130 mg/dL），非HDL-C < 4.1 mmol/L（160 mg/dL）。对于ASCVD高危的高脂血症患者，治疗目标为：LDL-C < 2.6 mmol/L（100 mg/dL），非HDL-C < 3.4 mmol/L（130 mg/dL）。对于ASCVD极高危的高脂血症患者，治疗目标为：LDL-C < 1.8 mmol/L（70 mg/dL），非HDL-C < 2.6 mmol/L（100 mg/dL）。

辛伐他汀是目前临床上应用最普遍的他汀类调脂药物，能有效降低TC、LDL-C、TG、载脂蛋白B（apo B），并增加HDL-C。其作用机制包括：降低极低密度脂蛋白（VLDL）胆固醇的浓度，诱导低密度脂蛋白（LDL）受体，增加LDL-C的分解代谢，最终导致LDL-C、TC、TG水平降低。

对于原发性高脂血症包括高胆醇血症、混合型高脂血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症的患者，辛伐他汀可以有效调节血脂水平。对于冠心病患者，辛伐他汀可以减轻冠状动脉粥样硬化斑块的形成，降低心源性猝死及非致死性心肌梗死的风险。对于高血压、糖尿病、代谢综合征、慢性肾脏病、缺血性脑血管病等合并高脂血症的患者，辛伐他汀可使动脉粥样硬化斑块减少和稳定，降低脑卒中和短暂脑缺血的风险。

辛伐他汀的治疗剂量应根据基础血脂水平、治疗目标和患者反应进行个体化调整。对于单纯高脂血症患者，起始剂量为10～20 mg/d，对于存在心脑血管疾病高危人群的患者，起始剂量为20～40 mg/d，对于40 mg/d剂量仍未能达到治疗目标的患者，一般不应再增加剂量，而应转换为其他疗效更强的疗法。限制剂量为80 mg/d。

辛伐他汀说明书明确的禁忌症包括：药物过敏、肝功能损害、妊娠和哺乳期、与强肝药酶（CYP3A4）抑制剂联合应用（例如，伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、HIV蛋白酶抑制剂、波普瑞韦、替拉瑞韦、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮等）、与吉非贝特或环孢菌素或达那唑联合应用。严重肾功能不全的患者應慎用辛伐他汀。

在中国人群中，安全性是使用高强度他汀需要关注的问题，高强度他汀治疗伴随着更高的肌病以及肝酶上升风险，而这在中国人群中更为突出[13]。关于辛伐他汀的临床使用有不少研究，其不良反应及研究也有一些报道，作者检索整理了国内近几年的部分相关文献[14-23]，提示辛伐他汀不良反应多见于接受大剂量治疗者，其发生机制未有明确，推测与羟甲戊二酰辅酶A（HMG CoA）还原酶抑制剂代谢及CYP3A4抑制剂相互作用相关。有关辛伐他汀不良反应的报道涉及神经肌肉系统、泌尿系统、消化系统、皮肤及其附件、心血管系统、呼吸系统及血液系统等多个方面，包括其应对措施可综述如下：①常有发生的不良反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲不振、心悸、呼吸困难、皮疹、荨麻疹、瘙痒、脱发、尿频、尿急、晕眩、失眠、抑郁、白细胞减少、血小板减少、嗜酸性细胞增多、红细胞沉降率（ESR）升高、贫血等，以上不良反应大部分轻微且为一过性，一般不需停药。②少有发生的不良反应：肌病/横纹肌溶解，表现为肌肉疼痛或肌无力，伴有或不伴有肌酸激酶（CK）升高、肌红蛋白尿、急性肾功能衰竭；可能引起肌病/横纹肌溶解的因素包括年龄（≥65岁）、女性、未控制的甲状腺功能减退及肾功能不全；发生肌病/横纹肌溶解的风险与剂量及药物联合应用相关；如果诊断或怀疑，应立即停药并相应处理。肝功能损害/黄疸，表现为血清转氨酶持续升高，伴有或不伴有黄疸或其他临床症状和体征；如果转氨酶升高低于正常值上限的3倍，不伴有任何症状，一般不需中断治疗；如果转氨酶持续上升到正常值上限3倍以上，或伴有高胆红素血症，或发生黄疸，应立即停药并相应处理。③罕有发生的不良反应：血管神经性水肿、狼疮样综合征、外周神经病变、皮肌炎、脉管炎、关节炎、胰腺炎、记忆力下降、思维混乱、高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白升高、低血糖反应、勃起功能障碍、间质性肺病等，多为非严重性、可逆性反应。如果诊断或怀疑，应根据不同表现、持续时间、耐受程度、伴发症状等评估后决定是否调整剂量或停药并相应处理。④极罕有发生的不良反应：致命及非致命肝衰竭等。如果诊断或怀疑，应立即停药并及时处理。

本病例报告提示，辛伐他汀临床使用广泛，疗效确切，但药物不良反应不容忽视。为了确保用药安全，在选择使用辛伐他汀时，一定要严格掌握适应证和禁忌证，充分评估年龄、性别、剂量、药物相互作用等因素，对治疗过程中发生的异常临床表现，应考虑到药物不良反应的可能，并应做好药物不良反应的监测和及时有效治疗处理。

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