李俊，薛洋，沈静，刘明，张静

· 论著 ·

不同调脂方案对大鼠动脉硬化模型肝肾功能及免疫反应相关因子的影响

李俊1，薛洋1，沈静1，刘明1，张静1

目的探讨不同调脂方案对大鼠动脉硬化模型肝肾功能及免疫反应相关因子的影响。方法选取42只6周龄健康雄性大鼠Wistar（210±10）g，将其随机分为5组：正常对照组（N组）、高脂模型组（C组）、低剂量辛伐他汀（10 mg/kg·d）组（S组）、较高剂量辛伐他汀（20 mg/kg·d）组（SH组）和低剂量辛伐他汀（10 mg/kg·d）联合依折麦布（5 mg/kg·d）组（SE组）。给药组分别给予相应剂量的降脂药物灌胃4周。于给药前后分别测定血脂，肝肾功能指标以及干扰素-r（IFN-r）、白细胞介素-4（IL-4）水平。结果药物处理组（S组、SH组、SE组）血清三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）水平较高脂模型组差异均明显降低（P＜0.05），其中以SE组减低最为明显。药物处理组（S组、SH组、SE组）尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、尿蛋白浓度（U-pro）水平明显降低，血清激酶清除率（Ccr）水平较高脂模型组差异均升高（P＜0.05），其中以SH组最显著。高脂组大鼠血清IFN-r水平升高，SH组较S组及SE组更有效减低IFN-r水平，与高脂组比较差异显著（P＜0.01）。IFN-r水平与三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇呈正相关（P＜0.05），与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关（P＜0.05）。结论小剂量辛伐他汀联合依折麦布治疗降低血脂作用显著，能有效改善高脂血症所诱发的肝功能异常；单用较大剂量辛伐他汀治疗更能有效保护肾脏功能；血清IFN-r水平同血脂水平有明确相关性；高剂量辛伐他汀治疗能明显降低大鼠血清IFN-r水平。

动脉粥样硬化，辛伐他汀，依折麦布，肝肾功能，免疫因子

动脉粥样硬化（AS）是循环器系统相关疾病 中最常见的病变，是一组以动脉硬化表现的血管病变中最重要的疾病。AS是多病因的疾病，为多种危险因素作用于不同环节所致，包括炎症、免疫、氧化应激和血管内皮细胞损伤、代谢等相关因素，发病过程是极为复杂而多变的，至今仍不能明确其具体的病因及所涉及的全面的发病机制。血脂异常是动脉硬化的危险因素之一，不同的降脂治疗方案对血脂、肝肾功能以及动脉硬化的影响不同，为寻找最佳的治疗方案我们做如下观察。

1 材料与方法

1.1 实验动物及分组42只6周龄健康 Wistar大鼠，雄性，体重（210±10）g，购自吉林大学白求恩医学部实验动物中心。随机抽选8只作为实验正常对照组（N组），给予普通饲料喂养；余34只给予高脂饲料喂养，8周后随机抽取2只，取主动脉制成切片，评价模型建立是否成功。造模成功后将模型组随机分为低剂量辛伐他汀（10 mg/kg·d）处理组（S组）（n=8）：高脂饮食+10 mg/kg·d辛伐他汀溶于0.5%羟甲基纤维素钠灌胃；较高剂量辛伐他汀（20 mg/kg·d）处理组（SH组，n=8）：高脂饮食+20 mg/kg·d辛伐他汀溶于0.5%羟甲基纤维素钠灌胃；低剂量辛伐他汀（10 mg/kg·d）联合依折麦布（5 mg/kg·d）处理组（SE组，n=8）：高脂饮食+10 mg/kg·d辛伐他汀+5 mg/kg·d依折麦布溶于0.5%羟甲基纤维素钠灌胃。定期称量各组大鼠体重，根据体重变化随时调整药物剂量。实验总周期为12周。

1.2 主要试剂维生素D3（上海恒远生物科技有限公司）；高脂饲料（普通面料 88.8%，吉林大学公共卫生学院；猪油10%，吉林大学公共卫生学院；胆固醇1%，北京鼎国昌盛生物技术有限责任公司；猪胆盐0.2%，中国惠氏生化试剂有限公司）；辛伐他汀（舒降之），中国默沙东公司；依折麦布（益适纯），美国先灵葆雅公司；羟甲基纤维素钠，Beijing Solarbio Science&Technology Company；普通二级清洁饲料（吉林大学公共卫生学院）；ELISA试剂盒，沈阳鼎国生物有限公司；肌酐测定试剂盒和尿蛋白测定试剂盒，医杰生物。

1.3 检测指标分别于第8周末经眼静脉丛采血及第12周末心脏采血，将全血离心，速度设置为3500 r/min，离心15 min后，抽取上清，分装于无菌EP管，部分应用全自动生化分析仪测定大鼠血清三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、尿酸（UA）。

1.3.1 尿肌酐（Ucr）及尿蛋白浓度（U-pro）的检测将每只大鼠放置于独立代谢笼内，禁食不禁水，将24 h尿液按3000 r/min进行离心，离心4 min后，抽取上清，分装于无菌EP管，-20℃保存。①尿肌酐测定：应用肌酐测定试剂盒，采用酶法，通过波长为546 nm处比色，根据试剂盒校准品吸光度及浓度计算出标本肌酐浓度。②尿蛋白浓度测定：应用尿总蛋白测定试剂盒，采用邻苯三酚红钼法，根据在600 nm波长处吸光率以及标准品浓度计算。

1.3.2 血清肌酐清除率（Ccr）的计算依据大鼠24 h尿量及Scr、Ucr 检测结果，利用公式：Ccr（ml·min-1）=[Ucr（umol/L）×24 h尿量（ml）]/[Scr（umol/L）×1440]，得出结果即为血清肌酐清除率。

1.3.3 血清干扰素-r（IFN-r）、白细胞介素-4（IL-4）的测定将分别在第 8 周末及第12 周末采血后离心提取的血清适量分装入无菌EP管中（每份标本留取约2 ml），于-80℃冰箱保存。于实验结束后统一检测。采用酶联免疫法（ELISA）分别检测各组血清中 IFN-r 、IL-4 的浓度。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0统计软件进行分析。计量资料用均数±标准差（s）表示，同组用药前后比较采用t检验。组间比较先进行方差齐性检验，方差齐，选用单因素方差分析比较；方差不齐，选用轶和检验比较，两组数据之间的相关性采用Spearman相关性分析，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 生化指标检测结果

2.1.1 各组大鼠TG、TC、LDL-C及HDL-C水平变化比较第8周末时，高脂饮食各组的TG、TC、LDL-C水平均较N组明显升高，HDL-C水平有所降低，且均具有统计学差异（P＜0.01）。药物各组与C组相比无明显差异，（P＞0.05）（表1）。第12周末时，各组大鼠血脂水平比较发现：①TG ：S组、SH组、SE组较C组TG水平均明显降低（均P＜0.05），SH组、SE组较S组TG水平进一步降低（P＜0.05），以SE组降低最明显。②TC ：S组、SH组及SE组较C组TC水平明显降低，有显著性差异（P＜0.01），S组、SH组、SE组TC水平呈逐渐降低，各组间均有统计学差异（P＜0.05），以SE组降低最明显。③HDL-C：S组、SH组及SE组较C组HDL-C水平明显升高，有显著性差异（P＜0.01），其中SH组较S组及SE组升高明显，有统计学差异（P＜0.01）。④LDL-C ：S组、SH组、SE组较C组LDL-C水平明显降低（P＜0.01），S组、SH组、SE组LDL-C水平呈逐渐降低，各组间均有统计学差异（S组与SH组相比P=0.015，S组与SE组相比P＜0.01，SH组与SE组相比P=0.012），以SE组最低（表1、表2）。

2.1.2 各组大鼠谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）水平变化比较第8周末，高脂饮食各组较N组 ALT、AST 水平明显升高（P＜0.05），各组间差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。第12周末，S组、SH组、SE组ALT、AST水平较C组均有明显降低（P＜0.01），其中SH组、SE组相比S组转氨酶下降明显，但差异无统计学意义（P＞0.05），而SH组与SE组无明显差异（P＞0.05）（表3、表4）。

2.1.3 各组BUN、UA、U-pro、Ccr水平变化比较第8周末时，高脂饮食各组较N组相比BUN、UA、U-pro较N组明显升高，Ccr显著降低（P＜0.01），且各组间差异无统计学意义（P＞0.05）。第12周末时，①BUN：S组、SH组、SE组BUN水平较C组明显降低（P＜0.01），但三组之间无明显差异（P＞0.05）；②UA：S组、SH组、SE组UA水平较C组明显降低（P＜0.01），但三组间无明显差异（P＞0.05）；③Ccr：根据血清肌酐及尿肌酐值计算肌酐清除率，各给药组Ccr较C组升高，其中SH组较S组及SE组相比升高显著，差异有统计学差异（P＜0.05）；④U-pro：S组、SH组、SE组U-pro水平较C组明显降低（P＜0.01），其中SH组较S组、SE组减低明显，差异有统计学意义（P＜0.01）（表5-6）。

表1 8周末各组间大鼠血脂结果（s）

表1 8周末各组间大鼠血脂结果（s）

注：与N组相比，aP＜0.01

N组（n=8） 1.32±0.13 1.06±0.11 0.28±0.11 0.78±0.09 C组（n=8） 4.35±0.34a2.44±0.20a0.56±0.08a0.48±0.04aS组（n=8） 4.63±0.33a2.62±0.41a0.55±0.07a0.54±0.06aSH组（n=8） 4.40±0.53a2.41±0.26a0.54±0.05a0.52±0.06aSE组（n=8） 4.46±0.29a2.55±0.42a0.53±0.58a0.48±0.0a

表2 12周末各组间大鼠血脂结果（s）

表2 12周末各组间大鼠血脂结果（s）

注：与N组相比，aP＜0.01；与C组相比，bP＜0.05

组别 三酰甘油（mmol/L）高密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）N组（n=8） 1.44±0.30 1.21±0.14 0.28±0.11 0.72±0.05 C组（n=7） 4.74±0.42a2.49±0.19a0.56±0.08a0.46±0.04aS组（n=8） 4.34±0.26ab1.99±0.21ab0.55±0.07ab0.63±0.07abSH组（n=7） 3.96±0.47ab1.64±0.05ab0.40±0.06ab0.71±0.05bSE组（n=8） 3.69±0.15ab1.49±0.07ab0.53±0.58b0.58±0.05ab总胆固醇（mmol/L）低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）

表3 第8周末谷丙及谷草转氨酶结果（s）

表3 第8周末谷丙及谷草转氨酶结果（s）

注：与N组相比，aP＜0.05

分组 谷丙转氨酶（U/L) 谷草转氨酶（U/L）N组（n=8） 43.75±9.838 89.25±7.960 C组（n=8） 55.75±8.844a133.75±44.583aS组（n=8） 58.75±8.276a137.38±62.034aSH组（n=8） 61.63±9.591a138.50±34.785aSE组（n=8） 58.00±12.201a153.13±48.452a

表4 第12周末谷丙及谷草转氨酶结果（s）

表4 第12周末谷丙及谷草转氨酶结果（s）

注：与N相比，aP＜0.05；与C组相比，bP＜0.05

分组 谷丙转氨酶（U/L) 谷草转氨酶（U/L）N组（n=8） 44.75±9.65 93.00±8.78 C组（n=7） 64.86±7.84a145.43±31.53aS组（n=8） 55.75±7.20ab113.63±26.20bSH组（n=7） 49.43±5.10b107.43±13.87bSE组（n=8） 50.13±5.82b112.50±16.93b

2.2 各组大鼠IFN-r 、IL-4变化的比较第8周末时，高脂饮食各组较正常对照组N组IFN-r水平明显升高（P＜0.01），且各组间差异无统计学意义（P＞0.05）；IL-4水平无明显变化（P＞0.05）。IFN-r水平同血脂水平具有明确相关性，其中与TG、TC、LDL-C呈正相关（0＜r＜1，与TG r=0.8326，与TC r=0.8085，与LDL-C r=0.745，P＜0.05），与HDL-C呈负相关（-1＜r＜0，与HDL-C r=-0.7834，P＜0.05）（表7）。

第12周末时，S组、SH组、SE组较C组相比IFN-r水平明显降低（P＜0.01），以SH组最为显著，与S组、SE组相比差异具有统计学意义（SH组与S组、SE组相比，P均＜0.01），S组与SE组无明显差异。各给药处理组与高脂模型组相比IL-4水平无统计学差异（P＞0.05）（表8）。

3 讨论

3.1 辛伐他汀及联合应用依折麦布对肝肾功能的保护本研究通过对单独较高剂量辛伐他汀用药与小剂量辛伐他汀联合依折麦布用药于给药前后模型大鼠血脂的比较，证明联合用药组TC、TG、LDL-C水平降低更显著，表明二者联合应用在降脂过程中作用机制上的互补所带来的优势是明确的。同时发现，低剂量辛伐他汀联合依折麦布组（SE组）与较高剂量辛伐他汀组（SH组）对高脂血症造成的肝脏转氨酶异常均具有良好的调节作用，考虑肝功能指标的改善与有效降低血脂有关，且这种保护作用在一定范围内可能与血脂控制强度有关。与此同时还能有效改善肾脏功能相关的指标。

表5 第8周末各组间大鼠肾功能相关指标的结果（s）

表5 第8周末各组间大鼠肾功能相关指标的结果（s）

注：与N组相比，aP＜0.01

组别 尿素氮（mmol/L）尿蛋白浓度（mg/L）N组（n=8） 4.42±0.41 63.37±11.56 4.39±0.31 1.50±0.11 C组（n=8） 5.83±0.61a104.63±13.02a1.20±0.16a2.04±0.17aS组（n=8） 5.53±0.57a105.50±16.29a1.17±0.13a2.08±0.18aSH组（n=8） 5.70±0.64a107.88±17.26a1.19±0.16a2.03±0.23aSE组（n=8） 5.89±0.45a109.38±20.63a1.20±0.13a2.17±0.13a尿酸（umol/L）肌酐清除率（Ccr）

表6 第12周末各组间大鼠肾功能相关指标的结果（s）

表6 第12周末各组间大鼠肾功能相关指标的结果（s）

注：与N组相比，aP＜0.05；与C组相比，bP＜0.01

组别 尿素氮（mmol/L）尿蛋白浓度（mg/L）N组（n=8） 4.38±0.51 62.75±15.57 3.79±0.36 1.50±0.10 C组（n=7） 5.75±0.69a124.71±20.89a0.53±0.08a2.14±0.16aS组（n=8） 4.43±0.40ab97.25±7.30ab1.20±0.13ab1.89±0.10abSH组（n=7） 4.49±0.43ab94.00±4.65ab1.65±0.18ab1.60±0.12bSE组（n=8） 4.28±0.42ab97.63±7.05ab1.39±0.15ab1.89±0.11ab尿酸（umol/L）肌酐清除率（Ccr）

表7 第8周末各组大鼠IL-4变化的比较（s）

表7 第8周末各组大鼠IL-4变化的比较（s）

注： 与N组相比，aP＜0.01；与C组相比，bP＜0.01

组别 IFN-r（ng/L） IL-4（ng/L）N组（n=8） 138.33±4.58 206.21±13.20 C组（n=8） 201.16±10.60a209.46±24.15 S组（n=8） 210.56±19.14a212.62±13.75 SH组（n=8） 203.73±18.00a219.65±22.53 SE组（n=8） 209.35±16.65a220.86±21.41

表8 第12周末各组大鼠IL-4变化的比较（s）

表8 第12周末各组大鼠IL-4变化的比较（s）

注：与N组相比，aP＜0.01； 与C组相比，bP＜0.01

N组（n=8） 143.00±10.67 208.80±16.64 C组（n=7） 316.16±13.88a209.03±32.61 S组（n=8） 183.77±22.93ab213.81±11.23 SH组（n=7） 145.13±6.15b222.26±19.38 SE组（n=8） 184.53±16.91ab221.51±19.88

GREACE、SHARP等多项研究[1,2]证实他汀类药物在有效降低血脂水平，改善高脂血症造成的肝脏损伤方面已有明确研究证实，即便对于本身存在肝脏疾病，伴转氨酶异常的患者，应用他汀类药物亦是安全且能够有效改善肝、肾功能。

另外我们观察提示：应用降脂药后可提高肾小球的滤过率，降低尿蛋白，改善肾功能，尤其高剂量组明显降低尿蛋白，与文献报道相符[3]。目前他汀类药物已明确证实具有有效的肾脏保护作用，这种保护作用不仅单纯依靠降脂所带来的作用效果，同时还得益于能够促肾微血管再生、改善肾血管内皮、抑制炎症反应以及抗肾纤维化、改善血小板脂质组成、减少血小板聚集等他汀类药物的多效性[4]。

3.2 辛伐他汀及联合应用依折麦布对动脉粥样硬化过程中免疫反应相关因子的影响在AS斑块组织中有炎性细胞、单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞的浸润[5]。CD4+T细胞是一类异源性群体，其中Th1细胞主要分泌IFN-γ和TNF等细胞因子,介导巨噬细胞激活，参与迟发型超敏反应；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-10等细胞因子, 介导嗜酸性炎症和变态反应的发生。许多研究表明[6]，Th1细胞介导的免疫反应主要在促进AS发生和发展方面更加突出，而Th2细胞介导的免疫反应则偏向于抗动脉粥样硬化（AS）作用方面。然而在这些免疫反应中所涉及的几个重要免疫反应因子在AS的发生发展中的具体作用说法不一，甚至部分作用不明确，是促进还是抑制或者是具有两面性。

IFN-γ可通过对IgG的Fc受体表达，增强巨噬细胞吞噬作用，促进抗原吞噬，并增强NK细胞的靶细胞杀伤力,能激活巨噬细胞并促进其活性[7]。目前许多研究认为，IFN-γ主要是一种致AS的细胞因子[8]。但另有许多研究显示IFN-γ在AS发展过程中具有两面性。Kosaka等[9]研究发现IFN-γ抑制泡沫细胞形成，抑制极低密度脂蛋白（VLDL）受体mRNA表达；Geng等[10]在较早研究中发现，IFN-γ能抑制人单核源性巨噬细胞清道夫受体表达；此外，IFN-γ还可减轻动脉受损后的血管狭窄，阻止平滑肌增生[11]，均表明IFN-γ参与抗AS。

本研究实验发现，与对照组（N组）相比，高脂组（C组）大鼠血清中IFN-r水平明显升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。且IFN-r 水平同血脂水平具有明确相关性，其中IFN-r水平与TG、TC、LDL-C呈正相关，与HDL-C呈负相关。给药处理组较高脂组（C组）血清中IFN-r有所降低，差异具有统计学意义（P＜0.05），以SH组减低最为明显。上述实验结果显示给予调脂治疗后，可以使AS大鼠血清中IFN-r含量降低,考虑辛伐他汀能够通过抑制AS免疫炎性反应抗AS的进展。目前已有研究证实有关辛伐他汀在抗免疫炎症反应方面的作用。趋化因子（FKN）是一种CX3C家族趋化因子，与AS的病理过程密切相关，辛伐他汀能够抑制IL-18诱导FKN的表达以及细胞黏附，能够通过抑制趋化因子的表达水平发挥抗炎作用[12]。辛伐他汀还可以通过抑制由脂多糖诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVECS）产生或分泌炎性分子IL-1及IL-6，对血管内皮细胞有保护作用，通过抑制炎症因子的产生降低炎症反应，延缓AS的进程[13]。

Th2细胞分泌的因子包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13及粒细胞单核细胞克隆刺激因子（GM-CSF）等，多数研究[14]发现Th2细胞分泌的IL-4介导的免疫反应偏向于抗AS作用，也有研究显示IL-4具有致动脉粥样硬化作用，马国添等[15]对临床冠心病患者及正常健康患者做对比，发现冠心病患者血清中IL-4浓度较冠状动脉正常人增高（P＜0.05），且对冠心病发病的影响具有统计学意义（P＜0.01），认为IL-4能够促进冠心病的发生和发展。

而本研究结果显示高脂组（C组）与对照组（N组)相比血清IL-4水平无明显差异，各给药处理组与高脂组（C组）相比IL-4水平亦无统计学差异。考虑本研究样本数量较少，反应整体情况有限，故有关IL-4与AS之间的关系需要扩大样本数量进一步深入研究。

综上可见，辛伐他汀及联合应用依折麦布不仅能有效降低血脂，而且对肝肾功能具有一定保护作用；与此同时他汀类药物的应用在通过维持免疫细胞和细胞因子平衡达到抗AS进展治疗中有较肯定的依据，本研究不足之处在于样本量较少，IL-4与AS之间的关系需要进一步深入研究，结论尚需进一步扩大样本数进行观察，以便更科学的指导临床用药。

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本文编辑：刘畅，田国祥

Influence of different lipid regulation schemes on hepatic and renal functions and immunoreaction related factors in rat model of arteriosclerosis

LI Jun*, XUE Yang, SHEN Jing, LIU Ming, ZHANG Jing.*Department of Cardiovascular Diseases, Second Clinical Hospital of Jilin University, Changchun 130031, China. Corresponding author: ZHANG Jing, E-mail: zhj_yuan@hotmail.com

Objective To discuss the influence of different lipid regulation schemes on hepatic and renal functions and immunoreactions related factors in rat model of arteriosclerosis.MethodsHealth male Wistar rats (n=42, aged 6 w and weighed 210 g±10 g) were chosen, and divided into 5 groups: normal control group (N group), high-lipid model group (C group), low-dose simvatatin group (10 mg/kg·d, S group), high-dose simvatatin group (20 mg/kg·d, SH group), and low-dose simvatatin+ezetimibe group (10 mg/kg·d+5 mg/kg·d, SE group). All medication groups were orally given corresponding drugs for 4 w. The indexes of blood fat and hepatic and renal functions, and levels of interferon-r (IFN-r) and interleukin-4 (IL-4) were detected before and after medication.ResultsThe levels of triglyceride (TG), total cholesterol (TC), low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C), alanine aminotransferase (ALT) and aspertate aminotransferase (AST) decreased significantly in S group, SH group and SE group compared with C group, which was more significant in SE group. The levels of blood urea nitrogen (BUN), uric acid (UA) and urine protein (U-pro) decreased significantly in S group, SH group and SE group, and creatinine clearance rate (CCr) increased compared with C group, which was more significant in SH group. The level of serum IFN-r increased in C group, and decreased in SH group compared with S group and SE group (P＜0.01). The level of serum IFN-r was positively correlated to levels of TG, TC and LDL-C (P＜0.05), and was negatively correlated to high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C, P＜0.05).ConclusionThe lipid-lowering effect of low-dose simvatatin combining ezetimibe is significant, which can ameliorate abnormal hepatic function induced by hyperlipidemia, and high-dose simvatatin can effectively protect renal function. The level of serum IFN-r is definitely correlated to level of blood fat, and high-dose simvatatin can significantly decrease the level of serum IFN-r in rats.

Arteriosclerosis; Simvatatin; Ezetimibe; Hepatic and renal functions; Immune factors

R543.5

A

1674-4055(2017)01-0066-05

1130031 长春,吉林大学第二临床医院心血管内科

张静,E-mail:zhj_yuan@hotmail.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.01.18