杨波，邓云超，曹腾，林新铎，王家宁

· 循证理论与实践·论著 ·

曲美他嗪联合复方丹参滴丸对不稳定型心绞痛治疗效果的Meta分析

杨波1，邓云超1，曹腾1，林新铎1，王家宁2

目的系统评价在冠心病常规治疗基础上加用曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗不稳定型心绞痛的疗效。方法检索Cochrane Library、Pubmed等外文数据库及中国知网、万方、维普等中文数据库。收集在常规治疗基础上加用曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗不稳定型心绞痛的随机对照试验，检索时间均为建库时间至2016年5月20日。按纳入和排除标准由2名评价者独立选择试验提取资料交叉核对并进行研究质量评估，对纳入研究的文献采用RevMan5.2软件进行Meta评价。结果纳入13项研究，共计1381例不稳定型心绞痛患者。Meta分析表明，在常规治疗基础上联用曲美他嗪及复方丹参滴丸较之对照组，可改善患者的心绞痛症状（RR=1.24，95%CI：1.14～1.34）、心电图变化（RR=1.28，95%CI：1.13～1.45），减小ST段压低值（WMD=-0.57，95%CI：-0.72～-0.43）、提高射血分数（WMD=9.77，95%CI：4.60～14.94）及每搏输出量（WMD=10.05，95%CI：4.91～15.20），差异有统计学意义。结论在常规抗心绞痛药物治疗基础上联用曲美他嗪及复方丹参滴丸可进一步提高其疗效。

曲美他嗪；复方丹参滴丸；不稳定型心绞痛；Meta分析

不稳定型心绞痛（UAP）是临床中常见的心血管疾病之一。在临床治疗中，主要通过应用抗血小板聚集、硝酸酯类、调酯类、β受体阻滞剂等常规药物达到抗心绞痛目的，但仍有部分患者心绞痛症状控制不佳，从而影响生活质量。曲美他嗪是脂肪β氧化通路终端酶—3-酮酰-CoA硫解酶的抑制剂，故它可抑制游离脂肪酸的氧化并促进葡萄糖的氧化代谢，从而优化心肌的氧供比例，改善心肌缺血后的恢复[1]。复方丹参滴丸中含有丹参、三七、冰片成分，具有扩张冠状动脉（冠脉）血管、增加冠脉血流量、降低心肌氧耗，改善心肌缺血等作用[2]。本项研究旨在探究常规抗心绞痛药物治疗基础上联用曲美他嗪及复方丹参滴丸对于不稳定型心绞痛的治疗效果，以期为临床不稳定型心绞痛治疗提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 文献类型曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗不稳定型心绞痛的随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象纳入患者符合国际心脏病学会及世界卫生组织所制定的UAP诊断标准。

1.1.3 干预措施对照组予以抗血小板聚集、β受体阻滞剂、他汀类调酯药、硝酸酯类等冠心病常规药物治疗；实验观察组则在对照组常规药物治疗基础上加用曲美他嗪及复方丹参滴丸。

1.1.4 结局指标①心绞痛症状改善情况：显效:心绞痛基本消失，或者发作次数、持续时间减少80%以上。有效：心绞痛发作次数减少50%～80%。无效：心绞痛发作次数减少50%以下，或者心绞痛发作次数较治疗前增加，持续时间延长；②治疗总有效率=（有效例数+痊愈例数）/患者例数×100%；③心电图改善情况、ST段压低值、左心室射血分数（LVEF）、每搏输出量（SV）。

1.1.5 排除标准①重复发表；②未提供充分原始数据且索取无果；③不符合UAP诊断标准的其他类型的心绞痛，如稳定型心绞痛等；④无法获取全文。

1.2 文献检索

1.2.1 数据库选择检索Cochrane Library、Pubmed、中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库等。检索起止时间均为从建库到2016年5月20日。文献语种限定为中文和英文。

1.2.2 检索词选择英文检索词为“trimetazidine，Compound salviadroplet pill，compound danshen dripping pill，CSDP，unstable angina pectoris，UAP，Random controlled trials，RCT”；中文检索词为“曲美他嗪、复方丹参滴丸、冠心病、不稳定型心绞痛、疗效、随机对照实验”。

1.3 资料提取由2名评价员在阅读全文后独立进行提取资料并交叉核对，若遇到分歧则通过讨论解决，资料提取内容包括研究对象的基线情况，入选标准及样本量，疗效评价指标等。

1.4 文献质量评价由2名研究者独立根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评价方法，从以下几个方面对纳入的研究进行评价：①随机分配方案的产生；②分配隐藏；③对受试者和实施者实施盲法；④对结果评价人员设盲；⑤结果数据完整性；⑥选择性结果报告；⑦其他的偏倚产生。各条目评价结果按“低度偏倚风险”、“偏倚风险不清楚”和“高度偏倚风险”表示，并以偏倚风险汇总图及偏倚风险比例图呈现。

1.5 统计学分析采用RevMan5.2版软件对入选资料进行定量综合分析。入选研究之间的异质性采用卡方检验确定，若P＞0.1，I2＜50%，认为多个同类研究间无统计学异质性或异质性较小，可选用固定效应模型进行Meta分析；如果P＜0.1，I2≥50%，认为各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，选择随机效应模型对纳入资料进行分析。如P＜0.1并且无法判断异质性的来源，则不进行Meta分析，采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究的一般情况按照上述既定检索词进行检索，初检出相关文献108篇，剔除重复文献及明显不符合纳入标准的文献87篇。阅读全文后，最终得到13篇文献，均为中文文献。纳入文献的一般情况见表1。文献筛选简要流程见图1。

2.2 纳入研究的偏移风险评价根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评价方法，所纳入的13项研究中，3项研究采用随机序列分组，其余10项研究均提及随机，但并未对随机方法进行具体描述。13项研究对隐蔽分组描述不清楚，13项研究均未对研究者及受试者实施双盲进行描述，所有研究均报道了完整的数据结果，全部研究均未报道失访或退出的情况。全部研究均对年龄、性别、病情等情况进行了一致性分析。纳入各项研究的偏倚风险具体评价信息详见图2-3。

2.3 曲美他嗪联合复方丹参滴丸的治疗效果评价

表1 纳入研究的一般情况

图1 文献筛选流程图

2.3.1 心绞痛症状的改善所纳入的13项研究均报道了曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗UAP患者后的心绞痛症状的改善情况，全部研究治疗时间均为4周。异质性检验显示：各研究间存在异质性（P=0.002，I2=61%），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗对心绞痛症状的疗效优于对照组（RR=1.24，95%CI：1.14～1.34，图4），敏感性分析发现依次剔除13项研究，合并其余研究效应量仍有统计学意义。图5显示漏斗图不对称，提示有发表偏倚，可能与阴性结果未发表相关。

图2 偏倚风险汇总图

图3 偏倚风险比例图

2.3.2 心电图的改善纳入文献中有8项研究报道了曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗对心电图的影响，其异质性检验结果：P=0.0004，I2=74%，提示纳入8项研究之间具有异质性，故采用随机效应模型进行分析。结果显示曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗对心电图表现的改善优于对照组（RR=1.28，95%CI：1.13～1.45，图6）。漏斗图不对称（图7），提示有发表偏倚，可能与阴性结果未发表有关。敏感性分析发现分别剔除8项研究，合并其余研究效应量仍有统计学意义。

图4 曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗对心绞痛症状的影响

图5 曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗对心绞痛症状的影响的漏斗图

2.3.3 ST段压低值的影响有4项研究报道了曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗对ST段压低值的影响，其异质性检验结果：P=0.46，I2=0%，提示纳入4项研究之间同质性较好，故采用固定效应模型进行分析。结果显示曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗相比于对照组，能明显减小ST段的压低值（WMD=-0.57，95%CI：-0.72～-0.43，图8）。敏感性分析发现依次剔除4项研究，合并其余研究效应量仍具有统计学意义。因研究数量较少，未进行漏斗图分析。

图6 曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗对心电图的影响

图7 曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗对心电图的影响的漏斗图

2.3.4 射血分数的影响有4项研究报道了曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗对射血分数的影响，其异质性检验结果：P＜0.00001，I2=96%，提示纳入的4项研究具有异质性，故采用随机效应模型进行分析。结果提示曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗相比于对照组，可提高患者的射血分数（WMD=9.77，95%CI：4.60～14.94，图9）。敏感性分析发现分别剔除4项研究，合并其余研究效应量仍具有统计学意义。因研究数量较少，未采用漏斗图进行发表偏倚分析。

图8 曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗对ST段压低值的影响

图9 曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗对射血分数的影响

2.3.5 每搏输出量的影响有4项研究报道了曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗对每搏输出量的影响，其异质性检验结果：P＜0.00001，I2=99%，提示纳入的4项研究具有异质性，故采用随机效应模型进行分析。结果提示曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗相比于对照组，可增加患者的每搏输出量（WMD=10.05，95%CI：4.91～15.20，图10）。敏感性分析发现分别剔除4项研究，合并其余研究效应量仍具有统计学意义。

2.4 不良反应纳入的13项研究中，共报道了22例不良反应，其中曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗组有10例表现为轻微头胀，4例表现为轻微腹胀，而对照组中有8例轻微头胀，上述未予特殊处理均可自行缓解。

图10 曲美他嗪联合复方丹参滴丸治疗对每搏输出量的影响

3 讨论

本项研究的分析结果表明，在常规抗心绞痛药物治疗的基础上联合曲美他嗪及复方丹参滴丸治疗UAP可明显改善患者的心绞痛症状及心电图情况，并能降低相关导联的ST段压低的幅度，同时可以增加患者的每搏输出量，并提高患者的射血分数，可明显提高UAP的临床治疗效果。

生理状态下，心肌细胞的能量供应大部分由脂肪β氧化所提供，相比于葡萄糖氧化供能，脂肪β氧化在产生相同数量的ATP过程中氧耗更大，使心肌局部氧耗增大，在一定程度上会加剧心绞痛的症状。曲美他嗪可抑制脂肪β氧化，从而抑制游离脂肪酸的代谢，使葡萄糖氧化代谢增强，优化心肌能量代谢。同时曲美他嗪还可以提高细胞内ATP水平，从而改善UAP患者的左室功能，并可减少心肌细胞乳酸脱氢酶的产生，从而起到心肌保护作用。此外，曲美他嗪还可以降低细胞内酸性代谢产物及钙离子的浓度，避免心肌应激性损伤，可抗心肌细胞凋亡和心肌纤维化，有一定血管内皮保护功能[1,16]。复方丹参滴丸是传统中药制剂，由丹参、冰片及三七组成，具有活血化瘀、理气止痛的功效，在临床中也被证实具有抗炎、抗氧化、扩冠、改善微循环、保护血管内皮功能、抑制动脉粥样斑块形成等作用，从而改善患者症状[17,18]。本项研究中观察组患者的每搏输出量、射血分数的提高、心绞痛症状及心电图的改善也进一步证明了曲美他嗪联合复方丹参滴丸在扩冠、强心、改善症状方面的功效。

本项研究分析亦具有一定的局限性，纳入研究均为国内小样本研究，缺乏大样本、多中心、高质量的随机对照研究，同时纳入的大多数研究未提及具体的随机分配方案，没有较长时间的随访，且均为阳性结论的文献，这些均可能导致偏倚的产生。

4 结论

综上所述，在常规抗心绞痛药物治疗的基础上联用曲美他嗪及复方丹参滴丸治疗UAP，可明显改善患者心绞痛症状及心电图表现，能减小ST段压低的幅度，并可改善患者的左心功能，增加每搏输出量，并提高射血分数。但由于本研究纳入文献质量偏低，在一定程度上影响结果论证的强度，需要在今后进一步开展大样本、多中心、高质量的严格随机对照试验来验证其治疗效果，并为以后临床诊疗提供选择依据，从而使更多病患受益。

[1] Lopatin YM,Rosano GM,Fragasso G,et al. Rationale and benefits of trimetazidine by acting on cardiac metabolism in heart failure[J]. Int J Cardiol,2016,15;203:909-15.

[2] 孙建波,梁军,闫玉仙,等. 复方丹参滴丸的临床应用及作用机理[J]. 现代中西医结合杂志,2002,11(11):1087-8.

[3] 党晓红. 复方丹参滴丸联合曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛的临床疗效观察[J]. 内科,2014,9(5):526-28.

[4] 刘晓芹. 复方丹参滴丸联合曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛的临床效果评价[J]. 中国实用医药,2013,8(9):103-4.

[5] 叶洪辉,张志河,陈向明. 复方丹参滴丸联合曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛的疗效观察[J]. 中国继续医学教育,2013,6(1):92.

[6] 李小霞,单艳华,王喜梅. 复方丹参滴丸与曲美他嗪联合应用治疗不稳定型心绞痛的临床疗效观察[J]. 中国实用医药,2015,10(12):160-1.

[7] 李海玲. 复方丹参滴丸联合曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛疗效观察[J]. 临床合理用药杂志,2014,7(31):27-8.

[8] 杨乔淦. 复方丹参滴丸联合曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛的疗效及对QTd的影响[J]. 中西医结合心脑血管病杂志,2011,9(8):918-9.

[9] 杨云霞. 复方丹参滴丸联合曲美他嗪治疗不稳定心绞痛的疗效观察[J]. 中国现代药物应用,2013,7(20):178-9.

[10] 王卫卫,李芳霞. 复方丹参滴丸联合曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛84例[J]. 基层医学论坛,2014,18(20):2604-5.

[11] 邱忠霞,马贺军,王涤非. 复方丹参滴丸联合曲美他嗪治疗老年不稳定心绞痛疗效观察[J]. 中国中西医结合杂志,2005,25(9):787-9. [12] 郭宏华. 复方丹参滴丸联合曲美他嗪辅治不稳定心绞痛的临床观察[J]. 临床合理用药杂志,2013,6(34):25.

[13] 张金宇. 复方丹参滴丸联合曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛的疗效观察[J]. 临床合理用药杂志,2013,6(9):92.

[14] 李兆敏. 复方丹参滴丸联合曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛的疗效观察[J]. 临床医学,2014,34(10):119.

[15] 金涛. 复方丹参滴丸与曲美他嗪联合应用治疗不稳定型心绞痛的临床疗效观察[J]. 中国现代药物应用,2015,9(6):155-7.

[16] Tsioufis K,Andrikopoulos G,Manolis A. Trimetazidine and cardioprotection: facts and perspectives[J]. Angiology,2015,66(3):204-10.

[17] 王昕. 复方丹参滴丸治疗不稳定性心绞痛疗效观察[J]. 解放军药学学报,2001,17(2):78-80.

[18] Zhang JH,Shang HC,Gao XM,et al. Compound Salvia droplet pill, a traditional Chinese medicine, for the treatment of unstable angina pectoris: a systematic review[J]. Med Sci Monit,2008,14(1):A1-A7.

本文编辑：李胜，田国祥

Curative effect of trimetazidine combined with compound salvia droplet pill on unstable angina pectoris：a meta-analysis

YANG Bo*, DENG Yun-chao, CAO Teng, LIN Xin-duo, WANG Jia-ning.*Department of Cardiology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China.

Corresponding author: WANG Jia-ning, E-mail: dyc9512@163.com

Objection To systematically evaluate the curative effect of trimetazidine combined with compound salvia droplet pill (CSDP) on unstable angina pectoris (UAP).MethodsRetrieved the databases like Cochrane Central Register of Controlled Trials, PubMed, CNKI, WangFang Database and VIP Database for collecting randomized controlled trials (RCT) about trimetazidine combined with CSDP for treatment of UAP, and the retrieval time was from the setup time of the databases to May 20, 2016. Those accorded with inclusion and exclusion criterion were collected by 2 researchers respectively, then meta-analysis was conducted using RevMan5.2 software.ResultsThere were 13 RCT included involving 1381 cases of UAP. The results of meta-analysis showed that trimetazidine combined with CSDP could relieve angina symptom (RR: 1.24, 95%CI: 1.14～1.34) and ECG changes (RR: 1.28, 95%CI: 1.13～1.45), reduce ST-segment depression value (WMD: -0.57, 95%CI: -0.72～-0.43), and could also improve ejection fraction (WMD: 9.77, 95%CI: 4.60～14.94) and stroke volume (WMD: 10.05, 95%CI: 4.91～15.20), there were statistically significant differences all above.ConclusionThe administration of trimetazidine combined with CSDP on the basis of the routine drugs will improve the curative effect in the patients with UAP.

Trimetazidine; Compound salvia droplet pill; Unstable angina pectoris; Meta-analysis

R541.4

A

1674-4055(2017)01-0023-05

1430060 武汉,武汉大学人民医院心内科 武汉大学心血管病研究所 心血管病湖北省重点实验室;2442000 十堰,湖北医药学院附属人民医院临床医学研究所 湖北医药学院附属人民医院心内科

王家宁,E-mail:dyc9512@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.01.07