王洪娟，马云飞，许 人，盛 辉

(吉林大学第一医院二部 呼吸内科，吉林 长春130031)

恶性胸腔积液细胞因子方面的诊断进展

王洪娟，马云飞，许 人，盛 辉*

(吉林大学第一医院二部 呼吸内科，吉林 长春130031)

曾有大量文献及研究报道：恶性肿瘤所引起的恶性胸腔积液占恶性胸腔积液的20%-30%，引起恶性胸腔积液最常见的原因是肺癌，其次是乳腺癌及淋巴瘤，有研究报道恶性胸腔积液的68%的原因是由以上三者所致[1-2]，生殖系、胃肠道及泌尿系肿瘤大约占MPE的15%，原发肿瘤病灶不明的也占有一定比例。无论MPE的病因为何种肿瘤，一旦发现，则提示预后不良，总体上生存不超过6个月，而且患者的生活质量也严重下降．因此，正确诊断并有效控制MPE有着重要的临床意义。本文就恶性胸腔积液有关细胞因子诊断方面的进展进行阐述。

1 细胞因子的一般特性

细胞因子大多为低分子可溶性蛋白质，其分子量不超过20kDa，由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成，通过结合相应受体进而调控免疫应答。目前公认的特点为：①功能多样性；②功能交叉性；③相互调节性；④通过于其受体结合发挥效应；⑤对特定组织的局部效应；⑥具有自分泌或旁分泌的特点。细胞因子具有调节固有免疫和适应性等功能，形成了细胞因子调节网络，对人体的生理功能具有重要的作用。

2 细胞因子与恶性胸腔积液的关系

2.1 瘦素与肿瘤坏死因子

在恶性胸腔积液的患者体内，由于瘦素能够促进肿瘤细胞的生长，并可以刺激肿瘤细胞的分化增值，所以瘦素被称为一种新的生长因子，大量研究表明：结核性胸腔积液患者体内，瘦素水平明显低于恶性胸腔积液患者[3]，瘦素可使肿瘤发生出血性坏死，李丹等[4]研究报道：在恶性胸腔积液患者体内，血清中TNF-α的水平明显高于结核性胸腔积液患者。在恶性胸腔积液患者体内，由于TNF-α与瘦素水平均较高，所以，联合检测胸腔积液患者血清中瘦素与肿瘤坏死因子的水平对于提高恶性胸腔积液的检出率具有重大意义。

2.2 同型半胱氨酸(Hcy)硫内酯

同型半胱氨酸(Hcy)硫内酯是由同型半胱氨酸HYC产生的，其作用是能够加快细胞尤其是肿瘤细胞的增殖速率[5]，在恶性肿瘤细胞增殖分化及浸润转移中具有重要作用。有研究表明，血浆中Hcy的浓度在结核性和类肺炎性胸腔积液患者体内水平明显低于恶性胸腔积液，因此同时检测胸腔积液、血浆中的Hcy水平有助于鉴别良、恶性胸腔积液。

2.3 血管内皮生长因子(VEGF)和促血管生成素2(Ang-2)

有研究表明，在肿瘤血管形成的过程中，Ang-2与VEGF对其起着调节性作用，并且二者相互促进。具体表现为：一方面Ang-2能够促进肿瘤细胞及血管内皮细胞分泌VEGF，与此同时VEGF也能促进血管内皮细胞及肿瘤细胞对于Ang-2的表达，因此同时抑制Ang-2和VEGF可以对肿瘤新生血管生成起到抑制作用[6- 7]。因此，联合检测胸水中VEGF 及Ang-2 的含量是鉴别良性与恶性胸腔积液的一种好方法。

2.4 PCT(降钙素原)

降钙素原在健康人体内的含量非常低，生理状态下，它是由神经内分泌细胞及甲状腺滤泡旁细胞分泌的。关于诊断良、恶性胸腔积液，Kim etal[8]提出，PCT(降钙素原)在胸腔积液中的浓度有一定的价值,在恶性胸腔积液患者的胸腔积液中，其浓度高于结核性胸腔积液。但在诊断恶性胸腔积液方面，其敏感性及特异性均较低，因此单项检测PCT具一定的局限性。有研究表明，联合PCT及CEA可以显著提高恶性胸腔积液检测的特异性(95%)和敏感性(97%)。当细胞学或病理学结果无阳性时,同时检查PCT和CEA可以减少误诊率,也可以减少漏诊率。

2.5 IFN-r因子

IFN-r因子是由活化的T细胞和自然杀伤细胞产生，属于细胞因子干扰素Ⅱ型，具有抗病毒、免疫调节及抗肿瘤等多种特性。盛学岐等[9]对胸腔积液中的IFN-r的含量进行比较分析：其中34例属于结核性胸腔积液、31例属于恶性胸腔积液。结果：在恶性胸腔积液中，IFN-r阳性率明显低于结核性胸腔积液。在结核性胸腔积液诊断方面，IFN-r的灵敏度和特异度分别为97%和94%。有学者[10-12]在研究中发现，结核性胸腔积液患者体内，IFN-γ的水平明显高于恶性胸腔积液。于此同时，一些学者的研究[13-15]也证实，IFN-γ在结核性胸腔积液患者的诊断方面，有非常重要的意义。所以对于鉴别良恶性胸腔积液，IFN-γ可以作为重要的参考依据。

2.6 CD4+、CD69+T淋巴细胞

胡云才等[16-18]对恶性肿瘤患者外周血淋巴细胞进行研究：在恶性胸腔积液中，CD4+CD69+T淋巴细胞的表达水平明显受到抑制，结果显示：CD4+CD69+T淋巴细胞在恶性胸腔积液表达水平明显低于结核性、类肺炎性胸腔积液，其在结核性胸腔积液中的表达最高。Avgustin[19]的研究发现，结核菌素刺激后CD4+T淋巴细胞可高表达CD69分子，活动性结核的患者明显高于已规范治疗无临床表现的患者。研究发现，肿瘤患者外周血CD69表达水平明显降低，并与肿瘤的分期呈负相关，手术切除病灶或化疗后，CD69表达水平明显有所上升[20]。在恶性胸腔积液中，CD4+CD69+T淋巴细胞的表达受到抑制，T淋巴细胞的激活也受到抑制，由此看来，我们有必要深入去研究及探索恶性胸腔积液患者及肿瘤患者的免疫抑制作用机制，寻求有效的免疫治疗手段，抵抗或减弱肿瘤细胞的免疫抑制功能，为恶性肿瘤的治疗提供更有效更理想的策略。

2.7 TNF-ɑ

TNF-ɑ是一种多活性的细胞因子，它是由单核细胞核巨噬细胞刺激下产生的，能够参与人体免疫调节，是体内重要的免疫调节因子。恶性肿瘤的患者机体的免疫力与正常健康人相比较的话是低下的，特别是细胞免疫的功能有所降低，机体的抵抗力无法与未患病前做对比。TNF-ɑ不仅可以进行机体的免疫调节，而且对于肿瘤细胞有杀伤的作用。TNF-ɑ在结核性胸腔积液中的水平之所以要高于恶性胸腔积液，也许是与恶性胸腔积液中TNF-ɑ抑制物增高有关，由于其活性被抑制，导致其分泌的含量以及释放的过程也受到影响，最终导致 TNF-ɑ的水平在恶性胸腔积液中较低[21]。许西林[22]等人报道：在恶性胸液中，TNF-ɑ的浓度远低于结核性胸腔积液。另有研究报道称，在恶性胸腔积液中，TNF-ɑ的含量远远低于结核性胸腔积液，差异有统计学意义[23]。Barnes 等[24]研究发现在结核性胸腔积液中 TNF-ɑ有高表达，对于鉴别诊断有意义。

2.8 IL-6

IL-6是一种多功能的细胞因子。在人体体内，当病毒、细菌及其内毒素侵袭T细胞、B细胞、单核细胞时，可产生IL-6。在急性炎症反应中，IL-6有很重要的作用[25-26]。Jirikt等[27]认为：当机体收到炎症刺激时，IL-6主要由内皮细胞产生，在胸腔积液患者体内，T淋巴细胞、内皮细胞能产生并分泌IL-6。在胸膜受到刺激情况下，T细胞被激活后产生IL-6。Hirano等[28]收集大量结核性胸腔积液患者，并从中分离T细胞，以上T细胞给予PPD刺激后可产生IL-6，间接性反映了结核性胸腔积液中存在大量的IL-6。相反，在恶性胸腔积液中，T细胞的功能受到抑制，不能分泌IL-6，以上研究提示：在结核性渗出液中，IL-6水平明显高于恶性渗出液组及漏出液组。因此，胸腔积液的IL-6的水平测定可作为一种鉴别良、恶性胸腔积液的重要手段。

2.9 中性粒细胞活化肽-78

由78个氨基酸组成的中性粒细胞活化肽-78，属于趋化性细胞因子超家族成员之一，在结构及功能上具有相关性，它们具有活化和趋化特定的白细胞群的作用。作为其效应细胞的中性粒细胞，因为其表面存在CXC趋化因子受体(CXCR2)受体，中性粒细胞活化肽-78与受体结合后，可以延迟中性粒细胞凋亡，同时刺激白细胞分泌多种生长因子和细胞因子，促进胸腔微环境形成复杂的因子网络；另外，未凋亡的中性粒细胞对新生血管的生成具有促进及重构作用。新生血管可以促进肿瘤的生长，并为肿瘤的血液和淋巴转移提供了有利的条件，因此新生血管对肿瘤的产生及转移有着非常重要的作用[29]。有研究表明：在结核性胸腔积液中，性粒细胞活化肽原-78的水平明显低于恶性胸腔积液，因此中性粒细胞活化肽原-78对于辅助诊断良、恶性胸腔积液有非常重要的作用[30]。

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1007-4287(2017)01-0163-03

王洪娟，女，在读临床医学研究生硕士，主要从事间质性肺疾病及肺癌的诊断及治疗研究。

2015-11-26)

*通讯作者