秦韶阳黄山张春阳

·论著·

MTHFR基因C677T多态性与心血管疾病相关性的Meta分析

秦韶阳1黄山2★张春阳1

目的系统评价N5，N10⁃亚甲四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因677位点单核苷酸多态性（C677T）与心血管疾病易感性的相关性。方法计算机检索PubMed、EMbase、Medline、The Cochrane Library、CNKI、VIP及WanFang Data，收集相关人群MTHFR基因C677T多态性与心血管疾病风险的病例⁃对照研究，检索时限从各数据库建库至2015年7月。按照纳入与排除标准筛选文献、提取资料并评价纳入研究的质量后，用RevMan 5.2软件采用随机效应模型进行Meta分析；Stata 12.0进行敏感性分析和发表偏倚评估。结果纳入23个病例⁃对照研究，合计病例5 835例，对照4 251例。Meta分析结果显示在以下5个遗传模型中合并分析时，均提示MTHFR基因C677T多态性与心血管疾病发病风险的相关性具有统计学意义。等位基因模型（T vs C）［OR=1.39，95％ CI（1.17，1.65），P=0.000 2］；纯合子模型（TT vs CC）［OR=1.57，95％CI（1.16，2.12），P=0.003］；杂合子模型（TC vs CC）［OR=1.69，95％CI（1.26，2.27），P=0.000 4］；显性遗传模型（TT+TC vs CC）［OR=1.53，95％CI（1.21，1.94），P=0.000 5］；隐性遗传模型（TT vs TC+CC）［OR=1.37，95％CI（1.08，1.73），P=0.01］。进行亚组分析时，在以下亚组中显示出更高的发病风险。冠心病组，隐性遗传模型（TT vs TC+CC）［OR=1.38，95％CI（1.17，1.62），P=0.000 1］；心肌梗死组，等位基因模型（T vs C）［OR=1.71，95％CI（1.37，2.13），P＜0.000 01］；年龄＜50岁组，纯合子模型（TT vs CC）［OR=2.23，95％CI（1.58，3.17），P＜0.000 01］。结论MTHFR基因C677T多态性与心血管疾病的发病具有显著相关性；与等位基因C相比，等位基因T可增加心血管疾病风险。

MTHFR；单核苷酸多态性；心血管疾病；Meta分析；病例⁃对照研究

随着老年人口不断增加，心血管疾病也呈现出逐年增长的趋势。而心血管疾病是老年病死率最高的疾病，以往认为年龄为心血管病高危因子［1］，近年来越来越多的研究着重于基因对于心血管疾病易感性的个体差异［2］。心血管疾病包括冠心病、先心病、高血压、动脉硬化等，它是由遗传和环境因素共同作用所致的复杂疾病，其发病过程与多基因之间和基因⁃环境之间的相互作用有关。研究表明，遗传因素在所有已知的风险因素中约占30％～50％［3⁃4］。

研究显示，血清内同型半胱氨酸（Homocyste⁃ine，Hcy）的高水平是心血管疾病及中风的风险因素，是这类疾病的标记，而Hcy在体内代谢依赖于相关的酶作用［5］。基因的突变导致酶活性下降，进而升高血清Hcy水平。其中N5，N10⁃亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是其甲基化途径中的关键酶。MTHFR基因C677T位点是常见的不耐热错义突变，由于第677位核苷酸胞嘧啶（C）被胸腺嘧啶（T）置换，导致酶的第222位氨基酸由一个高度保守的丙氨酸（alanine）变成缬氨酸（valine），并且降低了MTHFR酶的活性［6］，由此推测这种改变可能会增加心血管疾病的易感性。MTHFR基因C677T位点有3种基因型，分别是野生型（CC）、杂合型（TC）、纯合型（TT），研究显示，TC和TT基因型的MTHFR活性较CC基因型酶活性低，分别是CC基因型MTHFR活性的65％和30％，其中TT基因型MTHFR活性最低，最易导致Hcy的形成［7］。查阅国内外文献发现，关于MTHFR基因C677T多态性与心血管疾病的相关性结论并不一致。因此本文制定计划，收集资料并综合分析相关数据，应用病例⁃对照研究方法对MTHFR基因C677T多态性与心血管疾病的相关性进行Meta分析，对心血管疾病开展有针对性的人群预防和个体化治疗，以及预防或延缓心血管疾病的发生、发展具有重要的理论和实际意义。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索EMbase、The Cochrane Library、PubMed、Medline、CNKI、VIP及WanFang Data，检索时限均为从各数据库建库至2015年7月，检索语种包括中文与英文。收集相关人群MTHFR基因C677T多态性与心血管疾病风险的病例⁃对照研究。文献检索策略采用Mesh主题词和关键词相结合的方式进行检索；并手工检索纳入文献的参考文献以发现潜在符合纳入标准的研究。英文检索词包括：cardiovascular disease、Methylenetetra⁃hydrofolate Reductase、MTHFR、Single Nucleotide Polymorphism、SNP等；中文检索词包括MTHFR、亚甲基四氢叶酸还原酶、单核苷酸多态性、SNP、心血管疾病等。

英文检索式:(((((((((((Nucleotide Polymor⁃phism,Single[Text Word])OR Polymorphism,Sin⁃gle Nucleotide[Text Word])OR Nucleotide Polymor⁃phisms,Single[Text Word])OR Polymorphisms,Sin⁃gle Nucleotide[Text Word])OR Single Nucleotide Polymorphisms[Text Word])OR SNPs[Text Word]) OR Single Nucleotide Polymorphism[Text Word])) OR((polymorphism[TextWord])ORSNP[Text Word])))AND((((CardiovascularDisease[Text Word])OR Disease,Cardiovascular[Text Word])ORDiseases,Cardiovascular[Text Word])OR Cardiovas⁃cular Diseases[Text Word]))AND(((((((Methylene⁃tetrahydrofolate Reductase[Text Word])OR Methy⁃lene⁃THF Reductase[Text Word])OR 5,10⁃Methy⁃lenetetrahydrofolateReductase[TextWord])OR Methylene Tetrahydrofolate Reductase[Text Word]) ORTetrahydrofolateReductase,Methylene[Text Word])OR MTHFR[Text Word])OR NADPH[Text Word])。

中文检索式：题名或关键词：（亚甲基四氢叶酸还原酶）+题名或关键词：（MTHFR）*题名或关键词：（多态性）+题名或关键词：（SNP）*题名或关键词：（心血管疾病）。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准

（1）原始研究是公开发表的纸质版或电子版文献；（2）研究类型的试验方法选择病例⁃对照研究，并且有完整可靠的数据，恰当的统计方法，严谨的对照组；（3）研究对象关于MTHFR基因677C＞T多态性与心血管疾病发病风险关联的临床研究；病例组为心血管疾病患者，对照组为相应年龄段的健康人群；（4）患者（病例组）均有典型心血管疾病的临床诊断；（5）心血管疾病定义为有冠心病、心肌梗死、原发性高血压，并且有明确的诊断和临床特征。例如：动态血压监测、冠状动脉造影技术，并结合检验报告其血脂、生化、血压或心室心功能状态异常等；（6）纳入文献提供完整可靠的MTHFR C677T基因型和等位基因频率的数据。

1.2.2 文献排除标准

（1）原始研究的实验设计不严谨，或试验方法不符合病例⁃对照研究；（2）综述类或会议汇编文献；（3）数据不全并与作者沟通仍无法获取数据的文献。

1.3 文献筛选、数据提取

每篇文献都由两位研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并进行交叉核对，如遇分歧讨论解决，并把提取出的数据填入文献特征表中。提取内容包括：（1）纳入研究的基本信息，包括第一作者、国家和人种、题目、研究发表的时间和杂志；（2）病例组和对照组的例数、年龄范围、疾病类型及实验方法；（3）病例组和对照组的等位基因和基因型频率。（4）研究设计类型及质量评价的关键要素。

1.4 纳入文献质量评分

每篇文献都由两位研究者根据纽卡斯尔⁃渥太华量表（Newcastle⁃Ottawa Scale，NOS）［8］独立进行质量评价，如有争议则相互讨论再做评价。NOS评分量表适用于评价病例⁃对照研究和队列研究。它通过三大块共8个条目的方法进行评价，具体包括研究人群选择（0～4分）、可比性（0～2分）、暴露因素的确定（0～3分）。NOS对文献质量的评价采用了星级系统的半量化原则，满分为9颗星。得分≤3分为低质量文献，4～6分为中等质量文献，≥7分为高质量文献。

1.5 统计分析

采用RevMan软件进行Meta分析，Stata软件进行敏感性分析和发表偏倚评估。先对文献进行异质性检验，确定异质性采用卡方检验（Q test，chi⁃square test）进行分析，若P＜0.10则提示存在统计学异质性［9］；在此基础上借助I2检验定量估计异质性大小，I2介于0～100％，I2越大、异质性越大。如异质性检验P≤0.05或I2＞50％则提示各研究间存在较大异质性，故采用随机效应模型（random effects model，REM）进行Meta分析；反之，采用固定效应模型（fixed effects model，FEM）进行Meta分析。接着根据异质性大小采用REM或FEM进行Meta分析，计算优势比（OR）及其95％可信区间（95％ CI）评价MTHFR基因C677T多态性与心血管疾病的发病风险，并对合并效应值进行Z检验，来计算OR值的显著性、作为评价风险关联强弱的标准。当P＜0.05定义为有统计学意义。对纳入研究的对照组进行哈迪⁃温伯格（Hardy⁃Weinberg，HWE）平衡检验，当P＞0.05时，说明群体基因遗传平衡数据来自同一孟德尔群体。最后根据不同疾病、不同年龄段进一步行亚组和Meta回归分析以探究各文献间异质性来源。采用逐一排除研究的方法进行敏感性分析，重新估计合并效应量，并与排除前的合并效应量进行比较。使用Begg's test评估文献是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初筛出相关文献872篇，经逐层筛选后，最终纳入23个病例⁃对照研究，合计病例5 835例，对照4 251例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图和被排除在Meta分析外的具体原因Figure 1Flow chart of the study selection process and spe⁃cific reasons for exclusion from the meta⁃analysis

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

纳入的23个研究均有等位基因数据，其中20个研究的对照组符合Hardy⁃Weinberg平衡，3个研究的对照组不符合Hardy⁃Weinberg平衡。其中有3个研究没有具体的年龄信息，＜50岁的研究有6篇。50～60岁的研究有8篇，60～70岁的研究有4篇，＞70岁的研究有2篇。质量评价结果显示，纳入研究的NOS评分均≥7分，认为质量可靠。纳入研究的基本特征及质量评价见表1。

2.3 Meta分析结果

纳入的23篇关于MTHFR基因C677T位点多态性与心血管疾病发病风险关系的研究文献中，共累计病例组5 835例，对照组4 251例。研究分别从基因型频率和等位基因频率两方面对其相关性进行合并统计分析。首先采用Q检验和I2统计量对纳入的研究进行异质性检验，P值与I2值的结果显示，在所有遗传模型下，各个研究间均有显著异质性（P＜0.05），因此釆用随机效应模型进行数据合并。当23个研究在以下5个遗传模型中合并分析时，显示MTHFR基因C677T多态性与心血管疾病发病风险的相关性具有统计学意义，说明MTHFR基因C677T位点多态性与增加心血管疾病的易感性相关。

2.3.1 等位基因模型（T vs C）

共纳入23个研究，包括病例组5 835例，对照组4 251例。以突变基因T为暴露因素，基因C为非暴露因素，随机效应模型Meta分析结果显示，心血管疾病组等位基因T/C频率比值高于健康对照组［OR=1.39，95％CI（1.17，1.65），P=0.000 2］（图2）。

2.3.2 纯合子模型（TT vs CC）

共纳入23个研究，包括病例组5 835例，对照组4 251例。以TT为暴露因素，基因CC为非暴露因素，随机效应模型Meta分析结果显示，心血管疾病组TT/CC频率比值高于健康对照组［OR=1.57，95％CI（1.16，2.12），P=0.003］。

2.3.3 杂合子模型（TC vs CC）

共纳入23个研究，包括病例组5 835例，对照组4 251例。以TC为暴露因素，基因CC为非暴露因素，随机效应模型Meta分析结果显示，心血管疾病组TC/CC频率比值高于健康对照组［OR=1.69，95％CI（1.26，2.27），P=0.000 4］。

2.3.4 显性遗传模型（TT+TC vs CC）

共纳入23个研究，包括病例组5 835例，对照组4 251例。以基因型TT+TC为暴露因素，基因型CC为非暴露因素，随机效应模型Meta分析结果显示，心血管疾病组TT+TC/CC频率比值高于健康对照组［OR=1.53，95％CI（1.21，1.94），P=0.000 5］。

2.3.5 隐性遗传模型（TT vs TC+CC）

共纳入23个研究，包括病例组5 835例，对照组4 251例。以TT为暴露因素，TC+CC为非暴露因素，固定效应模型Meta分析结果显示，心血管疾病组TT/TC+CC频率比值高于健康对照组［OR= 1.37，95％CI（1.08，1.73），P=0.01］。

为了探索异质性的来源，分别根据疾病类型和不同年龄段进行亚组分析。疾病类型亚组分析在等位基因T与C、基因型TT与CC、TC与CC、TT+TC与CC、TT与TC+CC 5种基因模型下展开。基于不同疾病类型的亚组分析显示，疾病类型为冠心病的亚组中，MTHFR基因C677T多态性显示出更高的发病风险［隐形遗传模型TT vs TC+CC：OR=1.38，95％CI（1.17，1.62），P=0.000 1］。疾病类型为心肌梗死的亚组中，MTHFR基因C677T多态性显示出更高的发病风险［等位基因模型T vs C：OR=1.71，95％CI（1.37，2.13），P＜0.000 01］；［纯合子模型TT vs CC：OR=2.05，95％ CI（1.05，4.04），P=0.04］。年龄段亚组分析在TT与CC和TT+TC与CC两种基因模型下展开。基于不同年龄段的亚组分析显示，年龄段为50～60岁和＞60岁的亚组中，MTHFR基因C677T多态性与心血管疾病的相关性无统计学意义。年龄段为＜50岁的亚组中，MTHFR基因C677T多态性显示出更高的发病风险［纯合子模型TT vs CC：OR=2.23，95％CI（1.58，3.17），P＜0.000 01］。各种遗传学模型与心血管疾病相关性的Meta分析结果见表2。

2.4 敏感性分析

表1 纳入研究的基本特征Table 1The basic characteristics of all included studies

本研究根据所收集资料的特点，采用逐一删除纳入文献的方法进行敏感性分析，以评价单一文献对总体结果的影响。将剩下的研究重新进行Meta分析，观察Q统计量和P值以及合并效应量OR值变化情况，并与排除前的合并效应量进行比较。本文对5个基因模型总的合并效应量以及所有亚组分析结果都进行了敏感性分析。结果表明无单一文献可显著影响原始分析和亚组分析统计学结果。说明所剔除的结果对结论敏感度低，结论较为可信。

2.5 发表偏倚评估

MTHFR基因C677T多态性与心血管疾病易感性Meta分析发表偏倚分析，各基因模型的Begg’s漏斗形见图3。由图可看出5个基因模型的图形都呈对称的倒漏斗状，说明无明显发表偏倚。

续表1纳入研究的基本特征Continued table 1The basic characteristics of all included studies

3 讨论

我们在心血管疾病的总体Meta分析中发现，无论是在等位基因T频率的易感性方面，还是在纯合子模型、杂合子模型、显性遗传模型和隐形遗传模型方面，均存在MTHFR基因C677T多态性与心血管疾病发病的显著相关性，并且在携带等位基因T的人群中，心血管疾病发病更显著。该结论与高显会等［32］的结果类似，认为MTHFR基因677C＞T多态性会增加心血管疾病的发病风险，TT vs CC：OR=2.75，95％CI（1.35，5.59），P=0.005；TT vs CC+CT：OR=2.52，95％CI（1.25，5.09），P= 0.010。与之相比本文对不同疾病类型也进行了亚组分析，显示在冠心病组中隐性遗传模型具有更高的发病风险；在心肌梗死组中等位基因模型和纯合子模型具有更高的发病风险。Bozok等［33］研究，发现在心肌梗死组中纯合子模型TT vs CC：OR=2.34，95％CI（1.40，3.93），P=0.001具有高发病风险，与本文相似。但该研究只涉及了土耳其人，没有考虑人种的因素。

McCully［34］在1969年首次发现了Hcy与动脉粥样硬化性疾病具有相关性，自此，国内外研究者开始了Hcy与心血管疾病相关性的大量研究。现今Hcy已被普遍认为是动脉粥样硬化的独立危险因素，其中MTHFR等同型半胱氨酸代谢关键酶的基因缺陷，可以造成蛋氨酸的循环障碍，导致血清中Hcy的聚积，从而引起高同型半胱氨酸血症［35］。迄今为止发现的MTHFR基因突变中，MTHFR C677T突变位点是最常见的不耐热错义突变。有研究证明，心血管疾病的危险因素之一就是热不稳定性MTHFR，在已有心血管病变的高同型半胱氨酸患者中发生率为28％［36］。C→T的突变导致了MTHFR酶的活性和耐热性降低，从而引起血中Hcy含量升高，Hcy是一种兴奋性神经递质，高浓度Hcy使超氧化物产生增加，引起氧化应激反应的发生，最终损伤血管内皮。而内皮细胞结构和功能的改变是多种心血管疾病的共同病理基础。已证实，高血压、冠心病等患者内皮结构和功能严重受损。同时，高Hcy还会使血管平滑肌细胞的增殖增加，导致了血管壁的弹性和顺应性降低。因此Hcy在血浆中的高水平参与了心血管疾病的病理生理过程［37］，由此影响人群中心血管疾病的易感性。但对于此位点与心血管疾病的相关性国内外报道不一，仍具有争议性。因此，本文收集了相关文献进行综合，分析MTHFR基因C677T多态性与心血管疾病的相关性。

表2 亚组和Meta回归分析结果汇总Table 2Summary of subgroup and meta⁃regression analysis results

图2 MTHFR基因C677T多态性与心血管疾病相关性的Meta分析（等位基因模型）Figure 2The meta analysis of the association between the MTHFR gene polymorphism C677T and cardiovascular disease（allele model）

图3 各种遗传模型发表偏倚的Begg’s漏斗图Figure 3Begg’s Funnel plot of publication biases on various genetic model

在进行亚组分析时，对3种疾病亚组进行了多个遗传模型的Meta分析，发现亚组中均存在不同程度的异质性，不排除假阴性结果存在的可能；但在冠心病隐性遗传模型、心肌梗死等位基因和纯合子模型中，异质性小，Meta分析发现差异结果具有可信性。纳入研究间的异质性通常来自研究方法的不同、研究对象遗传背景的差异、基因连锁不平衡、非遗传因素的干扰等。本文的分析结果也存在一定的局限性：（1）由于检索的部分研究无详细的基因数据，故无法纳入此篇Meta分析。（2）虽然纳入研究数达23个，但普遍样本量偏小，存在假阳性的可能。（3）一般发表的文章为具有相关性的文章，大部分无相关性的文章不被发表，因此可能存在夸大结果的可能。为了尽可能的降低发表偏倚，本文在检索文献时，对检索式和关键词进行了详尽的编写，并尽可能全面地检索相关文献，并进行了严格的质量分析，确保每篇纳入的文献数据结果可靠。综上所述，本文发现MTHFR基因C677T多态性与心血管疾病易感性相关，等位基因T可能是心血管疾病易感的危险因素。

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A Meta⁃analysis about the association betweenMTHFRC677T polymorphism and cardiovascular disease

QIN Shaoyang1,HUANG Shan2★,ZHANG Chunyang1
(1.Clinical Laboratory Medicine Department,Guizhou Medical University,Guiyang,Guizhou,China,550002; 2.The clinical laboratory center of Guizhou Provincial People's Hospital,Guiyang,Guizhou,China,550002)

ObjectiveThis meta⁃analysis was conducted to evaluate the correlations of a common polymorphism(677C＞T)in the methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)gene with the risk of cardiovascular disease(CVD).MethodsThe following electronic databases were searched without language restrictions:PubMed,EMbase,Medline,The Cochrane Library,CNKI,VIP,and WanFang Data. Collect related crowd MTHFR C677T polymorphism and the risk of CVD in the case⁃control study.Meta⁃analysis was performed using RevMan statistical software with the random effects model,while sensitivity analysis and publication bias were performed using Stata statistical software.ResultsA total of 23 studiesmet all inclusion criteria and were included in this meta⁃analysis.Our results revealed that the MTHFR 677C＞T polymorphism might increase the risk of CVD(Allele T vs C:OR=1.39,95％CI=1.17,1.65,P=0.000 2;TT vs CC:OR=1.57,95％CI=1.16,2.12,P=0.003;TC vs CC:OR=1.69,95％CI=1.26,2.27,P=0.000 4;TT+TC vs CC:OR=1.53,95％CI=1.21,1.94,P=0.000 5;TT vs TC+CC:OR=1.37,95％CI=1.08,1.73,P=0.01; respectively).Further subgroup analysis by variety of disease and age range suggested that the MTHFR 677C＞T polymorphism was associated with an elevated risk for CVD among coronary heart disease(TT vs TC+CC: OR=1.38,95％CI=1.17,1.62,P=0.000 1),myocardial infarction(Allele T vs C:OR=1.71,95％CI=1.37,2.13, P＜0.000 01),with age range of less than 50 years(TT vs CC:OR=2.23,95％CI=1.58,3.17,P＜0.000 01). ConclusionOur findings indicate that the MTHFR 677C＞T polymorphism may be associated with an elevated risk for CVD,compared with the allele C,allele T can increase the risk of cardiovascular disease.

MTHFR;Single nucleotide polymorphism;Cardiovascular disease;Meta⁃analysis;Cases⁃controls

贵州省省长资金临床应用课题专项研究项目[黔省专合字（2012）117号]

1.贵州省贵州医科大学医学检验学院，贵州，贵阳550002 2.贵州省人民医院检验中心，贵州，贵阳550002

★通讯作者：黄山，E⁃mail：huangshan263@sina.com