陈晶，李东东，侯志涛

(黑龙江中医药大学基础医学院，黑龙江 哈尔滨 150040)

孔圣枕中丹的临床应用及基础研究进展

陈晶，李东东，侯志涛*

(黑龙江中医药大学基础医学院，黑龙江 哈尔滨 150040)

孔圣枕中丹首见于《备急千金要方》中，历代医家鲜不奉为治疗神志疾病的金科玉律，而后世医家对孔圣枕中丹也进行了深入的研究，通过加减化裁使得临床应用范围更加广泛。现代运用孔圣枕中丹更是渗透到各科疾病，本文追溯求源，对其进行归类，以飨同道。

孔圣枕中丹；神志疾病；临床报道；实验研究

孔圣枕中丹，又名枕中丹，初载于孙思邈《备急千金要方·卷十四》：“常服令人大聪。龟甲、龙骨、菖蒲、远志，上四味等分治，下筛，酒服方寸匕，日三。”《千金翼方·卷十六》也有记载：孔子枕中散方：龟甲(炙)、龙骨、菖蒲、远志(去心，各等分)。上四味，为散，食后水服方寸匕，日三，常服不忘。其药物组成明确，不存在因源流问题出现的组方不同。

分析孔圣枕中丹中的药物功效，历代医家对此均有论述。《神农本草经》是对药物功效记载最早的经典著作。而后世著作对中药的发展应用，主要表现为数量的增加，其内容基本以《本经》为模式。《本经》载：“菖蒲，开心窍，补五脏；通九窍，明耳目，出音声。久服轻身，不忘，不迷惑，延年。”“远志，利九窍，益智慧，耳目聪明，不忘，强志，倍力。”“龙骨，久服轻身，通神明，延年。”“龟甲，四肢重弱，小儿囟不合。久服轻身，不饥。”记载中开心窍，通九窍，不忘，不迷惑，利九窍，益智慧，强志，通神明，小儿囟不合等词汇，明确了该方中药物的益智的功效。清代医家汪昂在《医方集解》中对孔圣枕中丹的方义论述为：治读书善忘，久服令人聪明。读书易忘者，心血不足，而痰与火乱其神明也。此手足少阴药也。龟者，介虫之长，阴物之至灵者也；龙者，鳞虫之长，阳物之至灵者也；借二物之阴阳，以补吾身之阴阳；假二物之灵气，以助吾心之灵气也。又人之精与志皆藏于肾，肾精不足则志气衰，不能上通于心，故迷惑善忘也。远志苦泄热而辛散郁，能通肾气上达于心，强志益智；菖蒲辛散肝而香舒脾，能开心孔而利九窍，去湿除痰(菖蒲为水草之精英，神仙之灵药)；又龟能补肾(玄武龟蛇属肾，肾藏志)，龙能镇肝(青龙属肝，肝藏魂，)使痰火散而心肝宁，则聪明开而记忆强矣。可见孔圣枕中丹为治疗神志疾病的重要方剂，对于神志疾病的临床治疗及基础研究均具有重要意义，本文对近30年来文献中对于孔圣枕中丹的研究进展进行综述如下。

1 临床应用

1.1 健忘

清代医家沈金鳌在《杂病源流犀烛·卷六·烦躁健忘源流》中论述为心肾不交是其发病的重要病机：“健忘，心肾不交病也。心不下交于肾，则浊火乱其神明。肾不上交于心，则精气伏而不用。火居上，则因而为痰；水居下，则因而生躁。故惟补肾而使之时上，养心而使之善下，则神气清明，志意常治，而自不健忘矣。”与其生活在同一朝代的林佩琴在《类证治裁·健忘》篇也有相同的论述：“治健忘者，必交其心肾,使心之神明，下通于肾，肾之精华，上升于脑，精能生气，气能生神，神定气清，自鲜遗忘之失。”而方中龟板滋阴潜阳，益肾，养血补心，有补水制火之功，又功能填精补肾，稗其精足而后脑髓充。龙骨镇静安神，潜敛浮阳。远志、石菖蒲，安神定志，强记开窍，进而达到治疗健忘的作用。并且，现在临床上运用孔圣枕中丹治疗健忘也取得了良好的效果。黄彬[1]运用孔圣枕中液治疗心肾不交型健忘60例，治愈率35%，总有效率95%。周宝宽[2]等运用葛根汤合孔圣枕中丹加减治疗健忘三例，均取得了满意的疗效。

1.2 眩晕

眩晕的基本病机为脑髓空虚，清窍失养，或痰火上扰，扰动清窍，虚实夹杂。《素何·五常政大论》：“气反者，病在上取之下”指出了治疗眩晕的重要治疗原则，方中龙骨能镇肝胃之冲气上逆，与龟板同用能纳气归根，再合菖蒲、远志开窍醒脑，故临床上应用孔圣枕中丹治疗眩晕往往可以取得满意的疗效。涂世福[3]应用孔圣枕中丹加味治疗内耳眩晕症30例，总痊愈率93.3%，有效率100%。封宽德[4]运用孔圣枕中丹加减治疗顽固性眩晕也取得了满意的疗效。

1.3 失眠

《灵枢·大惑论》：“卫气不得入于阴，长留于阳。留于阳则阳气满，阳气满则阳跷盛。不得入于阴则阴气虚，故目不得瞑矣。”中医学认为，失眠分为虚实两端，但其基本病机不外阴阳失于交合，夜间阳气不能潜藏，阳不入阴则发。现代人生活压力的增大，临床上肝郁化火，火灼阴液，痰热内扰证型较为多见。而孔圣枕中丹中龟甲、龙骨填精潜阳，菖蒲、远志豁痰养心，配合龙骨、龟甲交通心神，全方药物共奏治疗失眠之功效。刘文琛等[5]通过对国医大师熊继柏教授临床治疗失眠的病例进行数据研究，发现龙骨、菖蒲、远志、龟板为其常用药物。赵美丽[6]应用孔圣枕中丹加味治疗神经衰弱导致的辨证为肝肾阴亏，虚火上浮、热扰心神的失眠患者57例，总有效率为87.8%。周士源教授应用孔圣枕中丹治疗更年期失眠也取得了满意的疗效[7]。

1.4 多动症

多动症又称儿童多动综合征，是儿童时期常见的一种行为障碍综合征，临床表现为注意力不集中、冲动任性、记忆力差、学习困难，为中医学上肝肾阴虚证。邹文庆[8]应用加味孔圣枕中丹治疗儿童多动综合征56例，取龙骨、龟板填精潜阳，菖蒲、远志豁痰开窍，结合本病虚的特点，加地黄、何首乌等滋补肝肾之药，治愈率14%，总有效率87.5%。马翠翠等[9]运用基于孔圣枕中丹为基础方剂组成的“益肾填精”法治疗儿童多动症取得了良好的效果。

1.5 轻度认知障碍

轻度认知障碍是指所有原因导致的认知障碍但未达到老年痴呆的状态，包括遗忘型轻度认知障碍和非遗忘型轻度认知障碍两种。该病是介于正常衰老和老年痴呆之间的状态，是防止其发展为老年痴呆的重要阶段，临床多表现为不同程度的认知功能下降以及日常基本能力正常，复杂的工具性日常能力可以有轻微损害。侯俊林等[10]通过孔圣枕中丹治疗轻度认知障碍的可行性及临床研究思路认为孔圣枕中丹对轻度认知障碍患者进行干预，是中医药治疗轻度认知障碍的新思路。

1.6 中风后痴呆

中风后痴呆即血管性痴呆，为一系列脑血管障碍导致的脑组织损害而发生的痴呆，是老年人的常见病，发病率逐年增高。中医学认为中风后痴呆基础是肾精亏虚、久病入络、痰瘀内阻。谢广平等[11]应用加味孔圣枕中丹治疗中风后痴呆52例，取龙骨、龟板滋阴填精、通神，菖蒲、远志泻热三余、交通心神、益智强志，以其为基础方，随证加味，总有效率为88.46%。徐日强[12]运用加味孔圣枕中丹治疗血管性痴呆，发现加味孔圣枕中丹治疗组中医证候疗效总有效率达86.67%，而对照组口服尼莫地平和脑复康的有效率为57.14%；同时表明加味孔圣枕中丹能显著改善痴呆患者智能低下及日常生活能力及全血高切黏度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原情况有改善作用，血管性痴呆有较确切的临床疗效，为临床治疗血管性痴呆的有效药物。王吉凤等[13]运用孔圣枕中丹治疗血管性痴呆，发现孔圣枕中丹可明显降低Ach E浓度，升高NGF水平，增强海马神经元NGF的表达，提高血管性痴呆患者的学习记忆能力，并且拮抗缺血再灌注损伤所致的神经元细胞的凋亡。

1.7 老年痴呆

随着我国老龄化的进程，老年痴呆的发病率逐年增高，给社会造成了巨大的负担。老年痴呆临床表现为反应迟钝、记忆力减退、行动迟缓、语言表达能力减退、头晕耳鸣等，所见诸症均与老年体弱、肾精亏虚、脑髓失养、痰浊内泛、蒙蔽心窍有关。中医药治疗多标本兼顾，补肾填精充髓、化痰开窍，在此基础上，针对具体患者所见证，随证加减，如益气、健脾、养血、理气、祛瘀等。孔繁林[14]运用孔圣枕中丹加味治疗老年性痴呆26例，以孔圣枕中丹为主方，心脾两虚合归脾汤、益气聪明汤，肾精亏虚合左归丸，气郁痰凝合逍遥散、涤痰汤，痰郁化火合黄连温胆汤，肾虚血瘀合血府逐瘀汤等。总有效率为84.61%。康震[15]等应用孔圣枕中丹辨证加味治疗老年痴呆60例，基本方为龟板、龙骨、菖蒲、远志、丹参、川芎、合欢皮、黄连、天麻、三七。肝肾阴精亏虚加麦冬、山茱萸、黄精，脾肾不足加巴戟天、肉苁蓉、益智仁、人参；痰浊瘀阻加益智仁、白僵蚕、南星；气滞血瘀加水蛭、地龙、牛膝、郁金，总有效率达95%。

1.8 小儿遗尿

小儿遗尿在临床上十分常见，对儿童心理和生活上带来诸多困扰。中医学认为小儿肾精未充、虚火内生、膀胱失约、开合不利而致遗尿。邓暖繁[16]应用孔圣枕中丹治疗小儿遗尿，取其滋阴填髓、交通心神的作用，随证加味，疗效较为满意。此外，有研究表明[17-20]，孔圣枕中丹对于中风后抑郁、考前紧张、失音、惊悸、夜游、梦交等均具有一定的疗效。

2 实验研究

2.1 抗抑郁作用

抑郁症根据其临床表现如情绪不宁、心情抑郁、喜哭易怒等，属于中医学的“郁证”范畴。中医学中郁证有广义与狭义之分，广义的郁证指凡具有外感邪气侵入血脉、或情志怫郁而内着脏腑，致气机阻滞，现血瘀、火郁、痰结、食滞等症者，属于郁证的范畴。狭义郁证是由于情致不舒，机阻滞，血津液运行紊乱的一类疾病的总称。胡锐等[21]通过正交试验设计孔圣枕中丹抗小鼠抑郁作用的拆方研究，得出结论：孔圣枕中丹可以改善小鼠抑郁状态行为，具有抗抑郁作用，其药物强度远志>龙骨>菖蒲>龟板。尚俊平[22]通过孔圣枕中丹拆方对抑郁小鼠的干预作用，发现该方剂具有较好的抗抑郁作用，其中四种药的优先顺序是：龙骨、远志、石菖蒲、龟板。最佳配伍关系是：2 g/kg∶2 g/kg∶2 g/kg∶2 g/kg。邓威等[23]对孔圣枕中丹拆方研究其抗抑郁的作用，推测菖蒲可能为该方的君药，龙骨、远志为臣药，龟板为佐使药。

2.2 改善大鼠脑缺血模型神经功能损伤

脑缺血病属中医学“中风”范畴，临床研究发现肾精亏虚，痰瘀阻窍是缺血性中风的主要病机，治疗当补肾益精，豁痰开窍，选孔圣枕中丹加味进行治疗。方中龟板、山茱萸、肉苁蓉、龙骨治肾精亏虚之本，川芎、丹参、石菖蒲、远志活血开窍以治病标。于华芸等[24]运用加味孔圣枕中丹干预局灶性脑缺血大鼠观察其神经行为学及VEGF表达情况，发现与模型组比较，加味孔圣枕中丹组大鼠平衡木试验评分显著升高，Bederson评分显著下降，VEGF mRNA和蛋白表达显著升高。表明加味孔圣枕中丹能上调缺血后脑组织VEGF基因和蛋白表达，进而改善MCAO大鼠神经功能损伤。武冰等[25]通过加味孔圣枕中丹(组成为龟板、龙骨、菖蒲、远志、山茱萸、丹参、川芎)对局灶性缺血模型大鼠神经细胞凋亡的影响的实验研究，发现加味孔圣枕中丹能明显改善局灶性脑缺血引起的大鼠神经功能缺损，为孔圣枕中丹防治缺血性脑卒中提供了实验基础。

2.3 治疗注意缺陷多动障碍

近年来，对于注意缺陷多动障碍的中医治疗越来越收到重视。其病机主要为阴静不足而阳动有余，与心、肝、脾、肾最为密切。很多文献报道均肯定了孔圣枕中丹治疗该病的功效，并具有远期效果好，未发现明显毒副反应、也无成瘾作用的情况。该方为伤寒学派医家孙思邈所创制，功补心肾，长于潜镇安谧，益智强志。徐谦等[26]通过运用孔圣枕中丹干预注意缺陷多动障碍(ADHD)动物模型SHR大鼠，观察对前额叶皮质、纹状体TH、DAT蛋白和基因表达的影响。发现孔圣枕中丹可能通过影响调控中枢前额叶皮质-基底神经节环路的DA神经信号传导而治疗ADHD。陈晓刚等[27]通过孔圣枕中丹对自发性高血压大鼠前额叶皮质及纹状体TH、DAT、DRD1、DRD2蛋白和基因表达的影响的实验研究，发现孔圣枕中丹可能通过影响调控脑内前额叶皮质-纹状体环路的DA神经信号传导而治疗注意缺陷多动障碍。为临床上应用孔圣枕中丹治疗注意缺陷多动障碍提供实验基础。

2.4 提高痴呆大鼠学习记忆能力

目前，多数学者认为神机失灵是阿尔茨海默病发病的基本病理，疗当以开窍醒神、强记益智为施治总则。治疗以益脑安神、开窍醒神法使血脉得养，神机得用。方剂选择孔圣枕中丹加减。于华芸等[28]通过孔圣枕中丹对痴呆大鼠学习记忆能力的影响及其机制研究，发现孔圣枕中丹可升高Livin和VEGF水平，下调Caspase-3表达，发挥抗神经细胞凋亡作用。在一定程度上，提供了孔圣枕中丹干预痴呆和健忘的实验基础。庞小刚等[29]通过孔圣枕中丹干预血管性痴呆大鼠，发现孔圣枕中丹能上调慢性脑缺血大鼠脑组织VEGF表达，促进脑组织血管生成，这可能是其改善痴呆模型大鼠学习记忆能力的作用机制之一。但是，对于痴呆的临床治疗，目前多数学者认为痴呆期所有基础研究疗效较好的药物，如NMDA受体拮抗剂和AchE抑制剂等，其临床有效率均不会超过40%[30-33]。因此，将痴呆的治疗时间窗前移至轻度认知障碍期，是有效干预该病的治疗首选。并且可以发挥中医学不治已病，而治未病的巨大优势，笔者认为开展孔圣枕中丹对轻度认知功能障碍的基础研究会为临床防治痴呆提供有效的基础依据。

3 剂型

近年来，随着快速的社会变更，人们的面临各种压力，学习记忆功能减退者日渐增多，改善痴呆前期的学习记忆功能，对于提高人口素质，发展科学技术，促进社会进步都具有重要作用。为此研制治疗学习记忆障碍的药物是人们亟需的必然趋势。孔圣枕中丹是具有补脑安神功效的常用方药。服后可治健忘，使读书人能像“圣人”孔子一样过目成诵，智慧通达。读过的书如同藏于枕中，牢记不忘。目前，文献中基于孔圣枕中丹为组方的药物有两种剂型，分别为孔枕益智片[34-35]和记忆神增智口服液[36]。

孔枕益智片是以孔圣枕中丹为主方，并加入五味子等中药。主治记忆力减退、思虑过度、头晕失眠、多梦健忘等症。经长期临床证明其疗效确切。并且具有剂量小、便于服用、携带、贮存的中药片剂。记忆神增智口服液，是黑龙江省五常制药二厂根据《备急千金要方》孔圣枕中丹研制而成的新型保健药、该药具有提高智力、加强记忆、增加肌体抗病能力、抗疲劳、抗衰老等作用。

4 结论

通过文献研究发现，对于孔圣枕中丹无论是在临床应用，还是基础实验研究方面，都具有一定的研究基础。但是存在着研究文献整体质量较低，临床上运用孔圣枕中丹治疗健忘、失眠、痴呆等疾病方面均有着一定的治疗效果。但未采用单盲或双盲研究，并且未见后期随访情况说明。众多基础研究学者在抑郁、脑缺血、注意力缺陷及痴呆领域已经有了初步的研究基础，但存在连续性差、不够深入，而且对于“加味”存在着无标准的问题，笔者认为应该开展基于中医学治则治法指导下的孔圣枕中丹原始方剂的基础研究，进而为临床干预神志疾病及深入可行的基础研究提供依据，为发挥中医药在健康产业中的积极作用发挥重要的现实意义。

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ResearchProgressofKongshengZhenzhongDanontheAspectofClinicalApplicationandExperimentalStudy

CHEN Jing, LI Dong-dong, HOU Zhi-tao

(HeilongjiangUniversityofChineseMedicine,Harbin150040,China)

Kongsheng Zhenzhong Dan was firstly seen inInvaluableFormulasforEmergencies, it is one of the clinical practical formula of treating mental diseases. Following physicians have modified the formula for wider application, it covers various clinical diseases. This research aimed to trace its origin and classify its application in clinic, sharing the information with the fellows.

Kongsheng Zhenzhong Dan; Mental diseases; Clinical reports; Experimental researches

R241

A

1002-2392(2017)06-0123-04

2017-06-09

2017-07-10

陈晶(1964-)，女，博士，教授，博士研究生导师，研究方向：中医治则与治法机理研究。

*通讯作者：侯志涛(1990-)，男，博士，研究方向：中医治则与治法机理研究。