急性卒中的治疗进展及卒中单元的广泛建立使得卒中后存活率及预期寿命有所增加。然而，卒中仍是全球首位长期致残的病因，改善卒中预后成为许多国家首要的医疗目标。为减少卒中后初期损伤，当前策略主要是紧急溶栓和/或血管内介入治疗相结合。原文作者为美国南卡罗莱纳医科大学卒中中心的冯武威医生及其同事，冯医生曾获全美最佳神经内科医生称号，并在2015年国际卒中大会上获美国卒中学会首届卒中康复奖。为了更好地理解影响卒中恢复的重要决定因素，及寻找能减轻卒中后神经功能损伤和提高生活质量的创新、有效、易达到的卒中恢复及康复模式，冯医生及同事检索了近5年（2012-2016年）专业期刊中已发表的平均影响因子＞3分的卒中恢复和康复方面的文章，撰写了这篇综述。卒中治疗需要基础与临床研究共同协作，才能将研究成果更好地转化应用于临床。最近几年，尤其是2016年，无论是基础还是临床研究领域，卒中恢复和康复都取得了诸多可喜进步。本文通过回顾这些研究进展，以期更好地识别、整合其中的重要发现，进而转化为未来可应用于临床并使患者获益的干预决策。

1 基础研究方面

1.1 血脑屏障 在寻找有效的神经保护剂过程中，研究人员试图研究血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）找到修复功能障碍的新方法。GURNIK等研究了血管紧张素-2（angiotensin 2，Ang-2）在卒中引起的BBB功能障碍中的角色作用。他们观察Ang-2对野生型和功能代偿小鼠BBB通透性的影响，结果发现Ang-2功能代偿小鼠，即血管内皮诱导性特异表达Ang-2的小鼠，其内皮表现出血管周膜细胞覆盖减少和内皮细胞/胞膜样/囊泡增加，以及BBB的渗透性增加的现象。在经历了60 min永久性大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）事件后，Ang-2表达小鼠（实验组）较对照组野生型小鼠梗死灶更大、BBB通透性更高。随后用血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂AKB-9785阻断Ang-2表达，而这样处理后确实有效改善了上述的BBB损伤。由此得出，Ang-2可能是缺血性卒中过程中保护BBB完整性的潜在治疗靶点，但还需要人类药物研究进行验证。

同样被认作是保护BBB和减少神经元损伤的另一“新靶点”是由上皮特异表达的组成性激活突变型肌动蛋白解聚因子（actindepolymerising factor，ADF）。众所周知，在缺血后的初始阶段基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinases，MMP-9）可能通过降解内皮细胞连接蛋白和基底膜导致BBB破坏。有研究发现在ADF转基因小鼠能潜在减少大脑中动脉闭塞60 min后引起的MMP-9依赖性迟发BBB损伤。然而，SHI团队阐明，虽然晚期出现（3～6 h，缺血再灌注损伤后）的BBB损伤确实依赖于MMP-9，但局部缺血后30～60 min的早期，BBB轻微渗漏却与MMP-9活性无关，这点很重要，意味着缺血早期BBB的轻微损伤可以部分地逆转。

此外，LOU的团队还研究了血管旁小胶质细胞是如何帮助修复BBB的损伤，结果表明嘌呤受体P2Y12缺陷型小鼠未能修复BBB漏洞，这提示小胶质细胞可能参与了BBB损伤修复。

1.2 神经元凋亡和自噬 PENG等进行的研究表明，FOXO3a是介导神经元凋亡的关键转录因子，并在氧化应激诱导的神经元细胞死亡期间受组蛋白脱乙酰酶2（histone deacetylase 2，HDAC2）选择性调节；BAIK等发现在缺血状态下，Pin1可经由Notch信号传导通路促进神经元凋亡。在脑损伤的一定阶段，自噬途径的过度活化可作为一种神经元的保护机制。

1.3 miRNA在血管生成中扮演“新角色”几项研究表明，各种miRNA参与调节卒中后血管生成。例如，miR-107在MCAO后显著上调，若其被抑制则导致缺血边界区毛细血管密度降低。此外，CABALLERO-GARRIDO的团队研究证实了miR-155抑制剂能缩小梗死体积、促进神经功能恢复，CHEN的团队阐释了miR-126对小鼠的神经恢复作用。VERMA等还使用果蝇模型证明miRNA除了调节血管生成外，还是突触信号传导的调节因子，与神经细胞凋亡密切相关。

1.4 炎性复合物对炎症和神经损伤的作用 众多炎性复合物中，已证明两个家族涉及缺血性脑损伤——核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）样受体（NOD-like receptor，NLR）家族和造血干扰素诱导的核抗原（pyrin and haematopoietic interferon-inducible nuclear antigens，PYHIN）家族。DENES等研究发现，与野生型小鼠相比，基因NLRC4（属于NLR家族）和AIM2（属于PYHIN家族）敲除的小鼠更能抵抗局部脑缺血。KAUSHAL等敲除小鼠的NLRP1和caspase-1基因得到的实验结论则有助于解释引发卒中或脑损伤后的神经炎症和轴索变性的机制。

1.5 线粒体能量代谢 线粒体是细胞环境中维持能量生产的主要细胞器，在中枢神经系统中，神经元可以将损伤的线粒体转运到星形胶质细胞进行循环再利用。HAYAKAWA等发现，短暂性局灶脑缺血后，星形胶质细胞通过钙依赖性机制主动释放功能性线粒体进入相邻神经元，使其更加耐受缺血应激。另外，CHIKKA等认为肠细胞的线粒体功能障碍可以激活潜在的神经保护性免疫途径。这个“隔山打牛”理论支持了肠脑的串扰机制，也进一步说明了卒中后炎症可以由线粒体介导。WANG的团队则更大胆地提出线粒体上TDP-43（此位点在线粒体功能障碍后诱导细胞死亡）可作为神经退行性病变治疗的新靶点。

1.6 干细胞治疗的基础研究 最近，神经干细胞（neural stem cells，NSCs）已成为卒中模型移植细胞候选者。但问题是，卒中急性期的内源性宿主环境可能影响NSCs移植的存活率。WAKAI团队发现，如果移植的NSCs在体外培养中进行缺氧预处理，则预处理组比非预处理组在脑出血中有更多的NSCs存活。

1.7 脑-机治疗 CAPOGROSSO等另辟蹊径，他们绕过了修复脑损伤的尝试，采用可以恢复患者行为功能的计算机创新技术。该团队开发了一种脑脊髓界面系统。该系统可破译来自运动皮层的信号，代替大脑控制腿部运动。将来有希望应用于皮层下梗死损伤功能的替代治疗。

2 临床成果方面

2.1 卒中康复指南诞生 2016年第一个《成人卒中康复指南》的出台具有里程碑意义。该指南由美国心脏协会/美国卒中协会发布，并得到了5个专业康复协会赞同。指南共提出了229项建议涉及41个专题，它的发布将更有效地指导今后的临床治疗。

2.2 运动功能康复治疗的进展 经跨学科综合手臂康复评估（Interdisciplinary Comprehensive Arm Rehabilitation Evaluation，ICARE）研究历时12个月的试验，团队得出了意料之外且令人沮丧的结果：较高剂量的康复治疗不一定会转化为更好的康复效果。LANG等的另一项上肢轻瘫试验进一步支持该观点。由此可见康复治疗也需要循序渐进。

2.3 有关康复比例的研究 PRABHAKARAN和BYLOW等的团队先后发现卒中患者“康复比例”相对固定。FENG的团队进一步认为皮质脊髓束病变负荷达到7.00 cc以上，患者将无法有效恢复其运动功能且治疗剂量与运动恢复程度无明显相关性。

2.4 卒中后早期活动 BERNHARDT等报道的国际多中心早期康复试验（A Very Early Rehabilitation Trial，AVERT）Ⅲ期研究结果也证实了卒中后24 h内开始的高剂量离床活动相比传统普通照护，3个月时良好结局更低，提示卒中后非常早时期应以简单的离床活动方案为宜。

2.5 干细胞治疗的前景 STEINBERG等将骨髓来源的间充质细胞移植到18例卒中患者，以测试其安全性和初步效果。所有患者均经历一次或多次不良事件，其中包括6例严重不良事件，尽管未留后遗症。美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分平均改善了2分，小于最小临床重要差异（minimal clinically important different，MCID）规定值4分，但Fugl-Meyer运动功能（Fugl-Meyer Motor Function，FMMF）量表评分改善了11.4分。

2.6 颅脑与外周刺激的研究 经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）已成为非侵入性脑刺激的一种新途径，也成为卒中康复治疗的热点。CHHATBAR等通过8项已发表的研究以Meta回归方法揭示了电流密度与运动障碍改善之间的剂量-反应关系，如果证明更高的电流是有效和安全的，将可能在tDCS卒中恢复领域带来深远的影响。咽电刺激（pharyngeal electric stimulation，PES）试验是针对吞咽功能康复治疗手段的探讨，结果尽管得出无差异的结论，但研究团队认为这与PES剂量较小有关。

最后，作者强调卒中康复是一个充满活力的科学领域，近年来，不论是在基础研究还是临床研究领域都有若干突破。2017年卒中恢复领域的研究关键点仍是：①更好地了解卒中恢复过程的病理生理机制及影响因素，尤其是卒中后90 d内；②确定“新靶点”；③利用脑可塑性机制最大限度地维持、保护和恢复脑功能；④确保基础和转化研究紧密结合，极力解决临床实践中未满足的需要；⑤通过协作、严谨、透明的研究努力以实现康复性卒中后治疗。