陈红霞，郭姗姗，武一平，宋彦丽，林杰

近年来，随着我国人口老龄化进程不断加快，血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）发生率呈显著上升趋势。血管性痴呆（vascular dementia，VD）已成为继阿尔茨海默病之后第二大常见痴呆，应引起医护人员关注。非痴呆性血管性认知障碍（vascular cognitive impairment-no dementia，VCIND）作为VCI分类诊断中的程度诊断，目前尚无统一的定义及诊断标准，给临床研究、诊断及治疗带来困难。虽然目前已经围绕VCIND开展了一些研究，但是关于VCIND的概念、诊断标准、病程、危险因素、神经心理学特征和治疗等方面仍存在一些争议，尚需深入研究，以便更好为临床服务。现从以下方面对VCIND进行概述，将VCI攻关前移，为临床防治提供指导意义。

1 VCIND的概念

为了识别处于VCI最早阶段和那些有高风险发展为血管性痴呆的个体，VCIND这一概念被提出[1]。VCIND被认为是血管性痴呆早期阶段，一些患者可能会发生认知障碍的进一步损害甚至发展为痴呆，而另一些患者认知障碍可能会改善甚至恢复正常认知状态[2]。虽然近几十年VCI的临床定义有了很大发展，但是直到今天仍不确切。有研究将VCIND定义为临床痴呆评定量表评分为0.5分的脑血管病患者[3]。然而，为了更好地评价在不同人群中VCIND的发生率及发展为痴呆的风险，迫切需要建立一个统一共识的定义及标准。

2 VCIND的流行病学

目前绝大多数调查研究针对血管性痴呆及老年性痴呆患者，而对VCIND的调查研究相对较少。TANG等[4]对香港大学附属医院328例急性脑梗死患者进行3个月随访，发现180例患有VCIND。意大利一项关于VCIND的研究结果显示VCIND的发生率为9.6%，其发展为痴呆的风险为认知功能正常人群概率的3倍[5]。一项针对497例社区65岁以上人群的调查研究发现，这个人群中VCIND患病率为8.5%，且卒中3个月后VCIND的发生率为26.9%[6]。另外，中国一项以北京上海2个社区599例卒中患者为基础的横断面研究发现，这一人群的卒中后认知障碍非痴呆患者达48.91%，而血管性痴呆患者达32.05%[7]。这些研究均说明VCIND的高发病率特点，因此应该早期发现VCIND，并进行有效预防及治疗，最大程度降低痴呆的发病率。

3 VCIND的诊断标准

国家卫生和计划生育委员会卒中防治工程委员会发布了《2016中国血管性认知障碍诊疗指导规范》[8]，其中提出VCIND作为VCI分类诊断中的程度诊断，即：①日常能力基本正常；②复杂的工具性日常能力可以有轻微损害；③不符合痴呆诊断标准。HARRISON等[9]对30篇关于VCIND的队列研究进行系统评价，指出很可能的VCIND（probable or possible VCIND），即：①不符合痴呆的诊断标准；②至少有一个认知领域的认知障碍；③存在血管性危险因素；④日常生活能力正常。至今为止，VCIND的诊断标准仍未统一，造成临床研究的结论真实性有待进一步考量。

4 VCIND的影响因素

4.1 脑血管病相关危险因素 LU等[10]研究发现，血管性的危险因素加重年轻缺血性卒中患者的认知功能损害，尤其是有高血压、高脂血症、长期吸烟史和高同型半胱氨酸血症的患者。中年时期暴露于血管性危险因素可能加重老年时期的认知功能损害[11]。一项以探讨急性缺血性卒中患者颈动脉狭窄与认知障碍之间的潜在关联的横断面研究[12]，在校正了年龄、性别、教育程度、婚姻、饮酒、吸烟、体育锻炼、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、心房颤动、心肌梗死和美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分后发现，颈动脉高度狭窄患者患认知障碍的可能性是无颈动脉狭窄患者的1.49倍，而且其认知障碍与右颈动脉高度狭窄更相关。

4.1.1 脑血管疾病 龙翠英等[13]经多因素相关性分析发现，额叶、颞叶、丘脑梗死及梗死病灶数量是导致VCIND的主要因素。一项关于脑微出血与卒中后VCIND患者转归相关性的研究发现，经多因素分析显示，脑微出血是卒中后VCIND转归的独立预测因子，其比值比为4.3，经单因素分析，认知功能恢复正常的卒中患者大多较年轻，无高血压、脑微出血及脑白质疏松[14]。ZHANG等[15]研究发现患有脑白质疏松症的患者，其认知功能水平与脑白质疏松水平及血管狭窄程度呈正相关，具有统计学意义。一项对日本农村老年人的研究显示隐性脑缺血性病变易造成VCIND[16]。WANG等[17]研究发现前循环短暂性脑缺血发作患者的脑计算机断层扫描灌注成像结果有助于早期预测VCI的发生，与非认知障碍患者相比，脑血流量（cerebral blood flow，CBF）、平均通过时间（mean transit time，MTT）和达峰时间（time to peak，TTP）均显著下降，脑血容量（cerebral blood volume，CBV）无差异，而MTT与蒙特利尔认知量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分呈显著负相关。

4.1.2 高血压 世界上1/3的成年人和2/3年龄超过65岁的老年人患有高血压[18]。目前关于高血压与认知障碍关系的研究诸多，但是相关性仍不确定。一项大型纵向研究发现中年时期高血压与20年后认知功能下降关系密切[19]。SHANG等[20]对西安偏远农村地区的1799例年龄40～85岁的研究对象进行血压监测及简易智能精神状态检查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）评分，通过Logistics回归分析提示血压升高与中年时期的认知障碍呈正相关，但随着年龄的增长，这一阳性关联也随之下降，研究结果表明不同年龄组的具体血压管理策略对于维持认知功能至关重要。目前关于血压变异性与认知障碍的研究少见，MCDONALD等[21]对353例年龄超过65岁的社区老人进行5年随访发现，日间收缩压变异性与MMSE评分及剑桥认知测试评分下降独立相关，增加的血压变异性与老年人认知障碍有关。亦有研究报道，在脑血管病高危的老年患者中，增加的血压变异性是认知功能下降的独立危险因素[22]。另有研究显示，高血压病程与老年认知功能恶化有重要相关性[23]。

4.1.3 血浆同型半胱氨酸 CHENG等[24]对104例高同型半胱氨酸血症患者进行分组，一组给予叶酸、维生素B6和B12干预治疗，另一组给予安慰剂，结果表明给予干预治疗的中年和老年高同型半胱氨酸血症患者均能改善其认知功能。马洪颖等[25]在VCIND的影响因素研究中发现与认知功能正常者相比，VCIND患者血浆同型半胱氨酸水平显著升高，并且是VCIND的独立危险因素。WANG等[26]发现在脑小血管病患者中血浆同型半胱氨酸及尿酸水平与轻度VCI呈正相关，可能是轻度VCI的预测因素，研究结果显示其与MoCA总分、执行功能、语言能力、延迟回忆、视空间能力等呈负相关，但是补充叶酸及维生素B12等降低同型半胱氨酸的治疗方法是否能够阻止脑小血管病患者轻度VCI的发生仍需进一步研究。LUO等[27]对129例患有轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）的新疆维吾尔族人进行同型半胱氨酸代谢酶的基因多态性研究发现，其与MCI的发生有关，MS基因的A2756G多态性是MCI发生的独立危险因素，仍需大样本数据的研究证实该结论。

4.1.4 糖尿病 高薇薇等[28]研究表明，经多因素Logistic回归分析显示糖尿病、高同型半胱氨酸血症、脑白质疏松是VCIND发生的危险因素。一项多中心队列研究显示，糖尿病和抑郁症与卒中后认知功能减退相关，尤其是执行功能[29]。与血糖正常的人相比，无论是1型还是2型糖尿病患者认知减退的风险都大幅度增加，而且患痴呆风险会增加2倍，其病因是多因素的，广泛受关注的机制是脑灌注降低。糖尿病导致内皮功能受损及增加患VCI的风险，但是其确切机制仍不明确，有研究发现toll样受体刺激释放的促炎细胞因子和趋化因子导致血管损伤可能是糖尿病患者血管损伤及其认知障碍的发病机理[30]。一项以高脂饮食所致糖尿病的大鼠为研究对象的实验指出，患有VCI的糖尿病大鼠存在神经元缺失、神经胶质细胞激活及全脑血流减少，高脂饮食可加快VCI的病理进程[31]。

4.1.5 心房颤动 一项以社区人群为基础的大型研究显示，有心房颤动的患者认知功能下降很快，其与VCI及阿尔茨海默病相关性认知障碍的发生率均较非心房颤动患者高，控制心血管代谢危险因素是心房颤动患者预防不良认知结果的潜在目标[32]。一项以探讨脑梗死后VCI危险因素的研究表明，经单因素分析，年龄、糖化血红蛋白、心房颤动、高血压、高同型半胱氨酸血症、超敏C反应蛋白、吸烟以及饮酒与VCI的发生呈正相关，且经多元Logistic回归分析，年龄、糖化血红蛋白、高血压、高同型半胱氨酸血症及超敏C反应蛋白与VCI呈独立相关[33]。TIWARI等[34]研究发现在无卒中的心房颤动患者中，心房颤动与认知能力下降独立相关。

4.2 睡眠障碍 睡眠是机体整合、复原和巩固记忆的重要过程，是维持机体功能不可缺少的重要部分。睡眠障碍是VCI患者常见的不适主诉，老年人主观睡眠障碍可能预示着认知损害。一项发表在神经病学杂志上的关于睡眠障碍与认知功能下降的研究发现，频繁打鼾者在执行功能及处理问题速度方面更差，但在情景记忆及语言方面没有差异性，那些存在严重白天嗜睡的患者，执行功能严重受损，但其他认知方面未发生改变[35]。JIANG等[36]研究发现，在VCIND患者中，睡眠效率与MoCA评分之间存在显著正相关（r=0.632；P＜0.001），匹兹堡睡眠质量指数、睡眠潜伏期和觉醒指数与MoCA评分显著负相关（r=-0.787，-0.740，-0.772；P＜0.001），这项研究结果表明VCIND患者有不同的异常睡眠特征，包括睡眠效率低，睡眠潜伏期延长，不宁腿和片段睡眠。VCIND异常睡眠可能与认知障碍有关。VCI与睡眠障碍的相关性正受到重视，睡眠障碍与VCIND孰因孰果，两者之间是合病或并病尚不明确，缺乏进一步的相关研究。

4.3 甲状腺激素 甲状腺激素在人类大脑功能中起重要作用[37]。其促进中枢神经系统干细胞分化及神经胶质细胞形成，对促进及维持学习、记忆等高级认知活动极为重要[38]。一项动物实验发现，大鼠脑梗死后出现认知功能障碍与低游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）相关，而缺血早期给予甲状腺激素干预，对于大鼠的短时记忆减退有预防和改善作用[39]。马洪颖等[25]的研究也发现，VCIND患者促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平呈下降趋势，FT3低于认知功能正常者，多因素分析结果显示FT3是VCIND的保护因素。

4.4 文化程度 卒中后的VCI在不同个体之间存在很大差异，即使在相同的脑损伤情况下也是如此，教育水平是解释这些差异的一个潜在的保护性因素，但它对VCI的影响是不确定的。一项以探讨急性缺血性卒中患者认知功能障碍的影响因素的横断面研究显示，经多因素Logistic回归分析，高脂血症、女性、NIHSS评分高、居住于农村及高龄是急性缺血性卒中患者认知功能障碍的危险因素，高教育水平和经常运动是其保护因素[40]。KESSELS等[41]对青年卒中后正规教育与VCI的荟萃分析研究表明，虽然以往研究中发现教育水平与卒中后VCI相关，但其影响很小，对一个大型卒中队列的进一步分析表明教育对卒中后执行功能障碍的影响是由年龄调节的，即使在相对年轻的卒中患者中也是如此。教育水平本身并不是认知储备的有效指标，多指标方法可能更有效，但尚未针对VCI进行研究。

近年来，对VCI的研究越来越多，因为现在脑血管发病率居高不下，在中国卒中后认知功能障碍发生率高达80.97%[7]，即使有轻微认知损害也会对生活造成影响，认知功能可能进一步恶化发展为痴呆。目前对血管性痴呆尚无有效治疗方法，因此，对VCIND进行早期识别、研究及干预治疗，对预防痴呆发生、减少社会和家庭负担、改善患者生存质量具有重大现实意义。

[1] STEPHAN B C，MATTHEWS F E，KHAW K T，et al. Beyond mild cognitive impairment：vascular cognitive impairment，no dementia（VCIND）[J].Alzheimers Res Ther，2009，1（1）：4.

[2] VASQUEZ B P，Zakzanis K K. The neuropsychological prof i le of vascular cognitive impairment not demented：a meta-analysis[J]. J Neuropsychol，2015，9（1）：109-136.

[3] GORELICK P B，SCUTERI A，BLACK S E，et al.Vascular contributions to cognitive impairment and dementia：a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2011，42（9）：2672-2713.

[4] TANG W K，CHEN Y K，LU J Y，et al. Absence of cerebral microbleeds predicts reversion of vascular'cognitive impairment no dementia' in stroke[J]. Int J Stroke，2011，6（6）：498-505.

[5] SOLFRIZZI V，REIMAN E，CASELLI R J，et al. CIND and MCI in the Italian elderly：frequency，vascular risk factors，progression to dementia[J].Neurology，2007，69（23）：2186.

[6] SERRANO S，DOMINGO J，RODRÍGUEZGARCIA E，et al. Frequency of cognitive impairment without dementia in patients with stroke：a two-year follow-up study[J]. Stroke，2007，38（1）：105-110.

[7] QU Y，ZHUO L，LI N，et al. Prevalence of poststroke cognitive impairment in China：a communitybased，cross-sectional study[J/OL]. PLoS One，2015，10（4）：e0122864. DOI：10.1371/journal.pone.0122864. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122864.

[8] 国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会，脑卒中防治系列指导规范编审委员会. 2016中国血管性认知障碍诊疗指导规范[J]. 心脑血管病防治，2017，17（1）：3-6.

[9] HARRISON S L，TANG E Y，KEAGE H A，et al. A systematic review of the def i nitions of vascular cognitive impairment，no dementia in cohort studies[J]. Dement Geriatr Cogn Disord，2016，42（1-2）：69-79.

[10] LU D，REN S，ZHANG J，et al. Vascular risk factors aggravate cognitive impairment in fi rst-ever young ischaemic stroke patients[J]. Eur J Neurol，2016，23（5）：940-947.

[11] GOTTESMAN R F，ALBERT M S，ALONSO A，et al. Associations between midlife vascular risk factors and 25-year incident dementia in the atherosclerosis risk in communities（ARIC）cohort[J]. JAMA Neurol，2017，74（10）：1246-1254.

[12] YUE W，WANG A，ZHU R，et al. Association between carotid artery stenosis and cognitive impairment in stroke patients：a cross-sectional study[J/OL]. PLoS One，2016，11（1）：e0146890.DOI：10.1371/journal.pone.0146890. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146890.

[13] 龙翠英，郑春玲，曹新亚，等. 非痴呆型血管性认知障碍与脑梗死部位及TCD的相关性分析[J]. 中国实用神经疾病杂志，2016，19（22）：44-45.

[14] TANG W K，CHEN Y K，LU J Y，et al. Absence of cerebral microbleeds predicts reversion of vascular'cognitive impairment no dementia' in stroke[J]. Int J Stroke，2011，6（6）：498-505.

[15] ZHANG C，ZHOU X，WANG L，et al. Relationship between vascular stenosis and cognition in leukoaraiosis patients[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2015，95（1）：44-47.

[16] KOGA H，TAKASHIMA Y，MURAKAWA R，et al. Cognitive consequences of multiple lacunes and leukoaraiosis as vascular cognitive impairment in community-dwelling elderly individuals[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2009，18（1）：32-37.

[17] WANG J，LI Y，ZHENG B，et al. Computed tomography perfusion imaging may predict cognitive impairment in patients with fi rst-time anterior circulation transient ischemic attack[J]. Int J Cardiovasc Imaging，2016，32（4）：671-677.

[18] MILLS K T，BUNDY J D，KELLY T N，et al.Global disparities of hypertension prevalence and control：a systematic analysis of population-based studies from 90 countries[J]. Circulation，2016，134（6）：441-450.

[19] GOTTESMAN R F，SCHNEIDER A L，ALBERT M，et al. Midlife hypertention and 20-year cognitive change：the atherosclerosis risk in communities neurocognitive study[J]. JAMA Neurol，2014，71（10）：1218-1227.

[20] SHANG S，LI P，DENG M，et al. The agedependent relationship between blood pressure and cognitive impairment：a cross-sectional study in a rural area of Xi’an，China[J/OL]. PLoS One，2016，11（7）：e0159485. DOI：10.1371/journal.pone.0159485.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0159485.

[21] MCDONALD C，PEARCE M S，KERR S R，et al. Blood pressure variability and cognitive decline in older people：a 5-year longitudinal study[J]. J Hypertens，2017，35（1）：140-147.

[22] NAGAI M，HOSHIDE S，ISHIKAWA J，et al. Visitto-visit blood pressure variations：new independent determinants for cognitive function in the elderly at high risk of cardiovascular disease[J]. J Hypertens，2012，30（8）：1556-1563.

[23] POWER M C，TCHETGEN E J，SPARROW D，et al. Blood pressure and cognition：factors that may account for their in-consistent association[J].Epidemiology，2013，24（6）：886-893.

[24] CHENG D，KONG H，PANG W，et al. B vitamin supplementation improves cognitive function in the middle aged and elderly with hyperhomocysteinemia[J]. Nutr Neurosci，2016，19（10）：461-466.

[25] 马洪颖，李瑜霞，李永秋，等. 非痴呆性血管性认知障碍的影响因素研究[J]. 中国卒中杂志，2017，12（1）：18-22.

[26] WANG T，SUN Z W，SHAO L Q，et al. Diagnostic values of serum levels of homocysteine and uric acid for predicting vascular mild cognitive impairment in patients with cerebral small vessel disease[J]. Med Sci Monit，2017，23：2217-2225.

[27] LUO M，JI H，ZHOU X，et al. Correlation of homocysteine metabolic enzymes gene polymorphism and mild cognitive impairment in the Xinjiang Uygur population[J]. Med Sci Monit，2015，21：326-332.

[28] 高薇薇，薛蓉，程焱. 非痴呆性血管性认知功能障碍危险因素分析[J]. 天津医药，2010，38（6）：455-457.

[29] JANSEN J F，VAN BUSSEL F C，VAN DE HAAR H J，et al. Cerebral blood fl ow，blood supply，and cognition in Type 2 Diabetes Mellitus[J]. Sci Rep，2016，6（1）：10.

[30] HARDIGAN T，HERNANDEZ C，WARD R，et al. TLR2 knockout protects against diabetes-mediated changes in cerebral perfusion and cognitive def i cits[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2017，312（6）：R927-R937.

[31] ZULOAGA K L，JOHNSON L A，ROESE N E，et al. High fat diet-induced diabetes in mice exacerbates cognitive def i cit due to chronic hypoperfusion[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2016，36（7）：1257-1270.

[32] ALONSO A，KNOPMAN D S，GOTTESMAN R F，et al. Correlates of dementia and mild cognitive impairment in patients with atrial fi brillation：the Atherosclerosis Risk in Communities Neurocognitive Study（ARIC-NCS）[J/OL]. J Am Heart Assoc，2017，6（7）：e006014. DOI：10.1161/JAHA.117.006014.https://doi.org/10.1161/JAHA.117.006014.

[33] AN X L，LI C L. Analysis of risk factors for vascular cognitive impairment in patients with cerebral infarction[J]. Cell Biochem Biophys，2015，71（2）：673-677.

[34] TIWARI S，LØCHEN M L，JACOBSEN B K，et al.Atrial fi brillation is associated with cognitive decline in stroke-free subjects：the Tromsø Study[J]. Eur J Neurol，2017，24（12）：1485-1492.

[35] RAMOS A R，GARDENER H，RUNDEK T，et al. Sleep disturbances and cognitive decline in the Northern Manhattan Study[J]. Neurology，2016，87（14）：1511-1516.

[36] JIANG B，DING C，YAO G，et al.Polysomnographic abnormalities in patients with vascular cognitive impairment-no dementia[J]. Sleep Med，2013，14（11）：1071-1075.

[37] DAVIS J D，TREMONT G. Neuropsychiatric aspects of hypothyroidism and treatment reversibility[J].Minerva Endocrinol，2007，32（1）：49-65.

[38] Miller K J，Parsons T D，Whybrow P C，et al. Verbal memory retrieval def i cits associated with untreated hypothyroidism[J]. J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2007，19（2）：132-136.

[39] 王群，李永军. 慢性缺血性大鼠认知功能障碍与甲状腺激素及其受体的关系[J]. 中华神经科杂志，2006，39（2）：132.

[40] 陈永明，吕薇，张建明，等. 急性缺血性卒中患者认知功能障碍的影响因素分析[J]. 中国卒中杂志，2017，12（9）：822-826.

[41] KESSELS R P，EIKELBOOM W S，SCHAAPSMEERDERS P，et al. Effect of formal education on vascular cognitive impairment after stroke：a meta-analysis and study in young-stroke patients[J]. J Int Neuropsychol Soc，2017，23(3):223-238.