司盼，裴璐璐，方慧，郭艺楠，许予明，宋波

非致残性缺血性脑血管事件（n o ndisabling ischemic cerebrovascular events，NICE）是发病后未遗留显著残疾的缺血性脑血管疾病，包括短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）、轻型卒中（minor stroke，MS）及症状迅速缓解，未遗留残疾的缺血性脑血管事件。2010年中国成人TIA流行病学调查结果显示，中国人口标化TIA患病率高达2.4%，据此推算中国TIA现患人群数量高达2300万[1]。中国国家卒中登记Ⅱ（China National Stroke RegistryⅡ，CNSRⅡ）数据显示，缺血性卒中（ischaemic stroke，IS）比例为85%，其中MS比例占IS人群46.4%[2]。TIA/MS 7 d内缺血性事件复发率约7%，3个月复发率为12%[3]，而尽早积极干预可显著降低TIA和MS患者卒中复发风险。多种因素对NICE的早期卒中复发风险具有预测价值，主要分为临床类、影像类、生物标记物类。生物标记物可提示TIA/MS病理生理过程，为临床诊断及治疗提供依据，逐渐成为研究热点。本文就生物学标记物在NICE风险预测的研究进展进行综述。

1 血栓形成因子

1.1 血管假性血友病因子 血管假性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）通过促进血管动脉粥样斑块炎症反应、募集炎症细胞至受损血管等多种因素参与血栓形成的病理生理过程[4]。GREISENEGGER等[5]前瞻性纳入2002-2007年929例NICE患者，随访5560人年，发现血浆vWF浓度升高是全因死亡的独立预测因子[校正风险比（hazard ratio，HR）1.19，95%可信区间（confidence interval，CI）1.04～1.36，P=0.01]。维生素干预卒中预防（Vitamin Intervention for Stroke Prevention，VISP）研究纳入2100例非致残性卒中患者[6]，随访2年，发现血清vWF升高与卒中再发（校正HR1.19，P=0.018）及全因死亡率（HR1.21，P=0.0122）相关，提示vWF在NICE人群卒中复发及死亡风险评估方面具有重要作用。

1.2 涂层血小板 在双重促凝因子（胶原和凝血酶）刺激下，涂层血小板（coated-platelets）表面磷脂酰丝氨酸和促凝蛋白水平升高，增强凝血酶原复合物活性进而促进血栓形成[7]。KIRKPATRICK等[8]连续纳入329例无症状性颈动脉狭窄患者，平均随访10.1个月，发现血浆涂层血小板≥45%及颈动脉狭窄≥50%对预测卒中及TIA复发有较高特异性（78%）及敏感性（92%）。在此基础上，KIRKPATRICK等[9]进一步连续纳入171例TIA患者，以30 d再发卒中为终点事件，发现涂层血小板的终点事件预测价值高于ABCD2[曲线下面积（area under the cure，AUC）（0.78±0.07）vs（0.54±0.07），P=0.01]，涂层血小板≥51.1%使30 d卒中复发风险升高大约10.72倍，提示涂层血小板在TIA人群卒中复发风险评估方面具有重要作用。

除vWF外，抗磷脂抗体（antiphospho-lipid antibody，aPL）家族抗磷脂抗体酰丝氨酸/磷脂酶原的免疫抗体IgG与TIA后卒中复发及死亡相关[10]，可溶性肿瘤坏死因子α受体1、心脏型脂肪酸结合蛋白、脑钠素N端前体肽也可以有效预测NICE人群全因死亡事件（HR1.45，P=0.02；HR1.31，P=0.002；HR1.34，P=0.002）[5]，D-二聚体也与IS复发相关[11]。血栓形成因子参与血栓形成的病理生理过程，对NICE人群的预后有较确定的预测价值。

2 炎症因子

2.1 高敏C反应蛋白 高敏C反应蛋白（highsensitive C-reactive protein，hsCRP）参与动脉粥样硬化的过程，是一种重要的炎症因子。氯吡格雷用于伴有急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效研究（Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）纳入发病24 h内的MS[美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）≤3]和TIA患者（ABCD2≥4）3044例，随访90 d发现，血浆hsCRP＞3 mg/L是联合血管事件（缺血性或出血性卒中、心肌梗死、血管性死亡）的独立危险因素（校正HR1.46，95%CI1.08～1.98，P=0.0039）。这种预测作用在1年的随访中仍然存在[12]。

2.2 白细胞介素-3 3 白细胞介素-3 3（interleukin-33，IL-33）通过促进梗死灶胶质细胞及巨噬细胞增殖分化、产生细胞因子而调节卒中后免疫应答[13]。QIAN等[14]连续性纳入2014-2015年发病72 h内的206例IS患者，81例年龄、性别匹配对照人群，研究发现血清IL-33水平与急性缺血性卒中梗死体积呈负相关（P=0.036），MS患者（NIHSS＜6）血清IL-33水平较对照组高（P＜0.001），该研究进一步进行了3个月的随访，发现血清高水平IL-33是良好功能预后（Barthel指数＞85分）的独立预测因子（OR0.932，95%CI0.882～0.986）。目前关于IL-33在脑血管病人群中的研究较少，且样本量很小，尚需大样本的研究验证IL-33在NICE人群预后的预测价值。

除hsCRP、IL-33外，脂蛋白相关磷脂酶2、炎性细胞（中性粒细胞、小胶质细胞、巨噬细胞等）、细胞因子（IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子α等）、趋化因子（基质细胞衍生因子-1、趋化因子、趋化蛋白-1等）、氧自由基、损伤关联分子模式（高迁移率族蛋白、过氧化物还原酶等）等多种炎症因子参与动脉粥样硬化及血管狭窄的病理生理过程[15]，尚需大量研究验证其在NICE人群预后的预测价值。

3 代谢异常

3.1 血糖代谢异常 在IS患者中，60%～70%存在糖代谢异常，糖尿病是IS患者发病6个月不良预后的独立危险因素[16]。CHANCE研究结果显示，糖化白蛋白超过15.5%可降低双抗在NICE人群中的效应，增加IS复发风险（HR1.69，95%CI1.09～2.63，P=0.002）[17]。该研究进一步发现，与正常血糖患者相比，伴有空腹血糖受损及糖尿病的NICE患者，3个月卒中复发风险分别升高大约1.6倍和2.4倍（HR1.57，95%CI1.13～2.19；HR2.38，95%CI1.97～2.88）[18]，以上两项研究提示糖代谢异常可能会增加NICE卒中复发风险。

3.2 肾功能异常 低肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）是肾损伤重要指标之一，参与心脑血管疾病的调节与转归过程。2015年，ZHOU等[19]对CHANCE数据库中5150例NICE人群进行肾功能和抗血小板治疗的相互作用的分析，结果显示：eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）的NICE患者不能从抗血小板治疗中获益（HR1，P=0.99）。

除糖代谢异常、肾功能异常，代谢综合征、高脂血症、高同型半胱氨酸等代谢产物可有效预测NICE人群血管事件的短期复发风险[16]。

4 基因学标志物

4.1 MicroRNA 研究发现MicroRNA（miRNA）参与胆固醇逆向转运，高密度脂蛋白作为miRNA载体共同参与心脑血管病的病理生理过程[20]。WU等[21]连续性纳入2013-2014年81例TIA患者及92例健康对照人群，发现TIA人群中血清miR-23b-3p、miR-29b-3p和miR-181a-5p水平显著升高（P＜0.001），且与卒中复发高危组（ABCD3评分6～9分）显著相关（P＜0.001），miRNA系列在卒中预后风险评估方面具有重要作用[22]。

4.2 其他基因 WANG等[23]基于CHANCE研究，在2933例MS和TIA患者中探索双抗患者卒中复发风险与CYP2C19基因多态性的关系，结果显示CYP2C19功能正常型患者，双抗可降低其90 d卒中复发风险（P=0.02），而携带该基因功能缺失型人群可减弱双抗作用，可能预示着更高的卒中复发风险。

基因学能更精准地识别NICE后卒中复发的高危人群，是未来发展的方向。

5 其他生物学标志物

血清可溶性CD40配体升高是MS或高危TIA患者90 d内卒中复发的独立危险因素（P=0.008）[24]，肽素水平升高对TIA患者卒中复发也有较高预测价值[25]，在临床中易于获取，逐渐成为IS检测指标。

综上所述，生物学标记物参与了NICE的病理生理过程，且在临床预后方面有重要价值。目前这些生物学标记物在NICE发病中的确切机制及其临床应用仍需要进一步探索，同时积极寻找新型NICE生物学标记物是未来的发展方向。

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