韩玉萍，王桐桐，王 婷，赵 劼

（吉林大学中日联谊医院核医学科，吉林长春130033）

·综 述·

ER、PR及其相应拮抗剂与甲状腺癌的相关性研究进展

韩玉萍，王桐桐，王 婷，赵 劼

（吉林大学中日联谊医院核医学科，吉林长春130033）

雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）在甲状腺癌中的异常表达说明性激素受体在甲状腺癌的发病机制中起重要作用。ER、PR通过经典的基因途径及非基因途径对甲状腺癌的发生、发展及生物学特征产生重要影响。性激素受体拮抗剂抑制甲状腺癌细胞增殖作用的研究，将为甲状腺癌的治疗提供新的选择方案。

甲状腺癌； 雌激素受体； 孕激素受体； 性激素受体拮抗剂

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，近年其发病率呈明显上升趋势［1］。在育龄期女性，甲状腺癌的患病率是男性的3～5倍［2］，这种性别差异表明甲状腺癌可能与女性性激素及生殖因素有关［3］。同时体外实验也表明甲状腺癌的发生和发展与性激素及其受体（ER、PR）有关［4］。本文就雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）在甲状腺癌中的表达、作用机制、与甲状腺癌生物学特性的关系、及性激素受体拮抗剂在甲状腺癌治疗中的应用综述如下：

1 ER、PR在甲状腺癌中的表达

雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）都属于核受体超家族成员，ER分为两个亚型：ERα和ERβ。通常认为雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）在子宫、卵巢、乳腺等靶器官中高表达，而目前研究显示，ER、PR在心血管、免疫系统、甲状腺、骨等非靶器官中也同样表达［5-6］。Vannucchi等［7］检测并分析了182例甲状腺乳头状癌中ER、PR的表达，结果显示66.5%的患者中ERα表达阳性，75.8%的患者PR表达阳性。Fan等［8］也发现在甲状腺癌组织中ERα的表达水平明显高于周围正常甲状腺组织。Liu等［9］的研究结果也表明ERα和PR在甲状腺乳头状癌中表达阳性率明显高于甲状腺腺瘤，结节性甲状腺肿及正常甲状腺组织；而ERβ在各种类型的甲状腺肿瘤中的阳性表达率明显低于正常甲状腺组织，尤其在低分化及未分化癌中显著降低，这与之前许多学者的研究结果一致［10-13］。这些研究结果提示甲状腺癌组织中存在ER、PR表达，通过联合检测性激素受体水平有助于诊断及评估各种甲状腺肿瘤的良恶性及分化程度，以进一步指导制定治疗方案。

2 ER、PR表达对甲状腺癌发生、发展的作用机制

已经证明甲状腺癌组织中存在ER、PR表达。ERα和PR的高表达对甲状腺癌的发生、发展具有促增殖和抑制凋亡的作用，而ER-β具有促进凋亡的作用［14-16］。文献报道，ER、PR表达对甲状腺癌发生、发展的作用机制主要包括两种，即基因途径及非基因途径。①经典的基因途径：雌激素和孕激素都为类固醇激素，为脂溶性激素，可直接通过细胞膜进入胞浆，当雌激素、孕激素分别与相应的核受体 ER、PR特异结合时，通过二聚体形式与各自下游靶基因的反应元件进行结合，从而调节基因表达［17-18］。②非基因途径：雌激素、孕激素与细胞膜上的相应受体ER、PR及蛋白质分别结合，进而启动GPCR/Ras/ MEK/MAPK等信号转导通路，调控基因表达［18-19］。通过上述两种途径ERα和PR可能加快甲状腺癌细胞的细胞增殖周期或增强促有丝分裂作用，或者通过增加抗凋亡基因表达，抑制细胞凋亡，而ERβ作用 正好 相 反［11，15，20］。

3 ER、PR表达与甲状腺癌生物学特征的关系

3.1 性别与ER、PR的关系

虽然流行病学已证实甲状腺癌在女性高发，但Kansakar等［21］用免疫组化的方法检测了104例分化型甲状腺癌组织中ER、PR的表达，发现在性别方面ER、PR表达无差异。Chen等［22］比较了27例男性和37例女性甲状腺乳头状癌组织中ER、PR的表达水平，分析结果发现男女之间ER、PR表达水平亦无差异。张璐等［23］同样印证了这个结果。目前大多数的研究证明甲状腺癌中ER、PR的表达与性别无关。

3.2 年龄与ER、PR的关系

雌激素和孕激素在女性绝经后体内含量显著下降，但目前研究发现ER和PR在甲状腺癌的表达与年龄并无关系［21-22］。Huang等［24］检测了89例甲状腺乳头状癌癌组织中ER、PR的表达水平，结果发现年龄小于45岁和大于45岁的甲状腺乳头状癌组织中ER、PR表达并无差异，也证明了甲状腺癌组织中ER、PR的表达与年龄无关。

3.3 组织学类型与ER、PR的关系

文献报道在各种类型的甲状腺癌组织中ER、PR的表达水平不一，Liu等［9］研究发现ERα和PR在甲状腺乳头状癌中明显高于甲状腺腺瘤，结节性甲状腺肿及正常甲状腺组织，而ERβ在各种类型甲状腺癌组织中表达水平均下降，尤其在低分化及未分化甲状腺癌组织中。Manole等［25］也发现ERα在各种类型的甲状腺癌组织中表达增高，在分化良好的甲状腺乳头状癌中表达最高，而ERβ在各类型甲状腺癌组织中表达降低。另外有文献报道，在甲状腺滤泡性癌和髓样癌中也有ER、PR表达，但水平很低，而在未分化型甲状腺癌中未检测到ER、PR的表达［21，26-27］。因此ER、PR在各种类型的甲状腺癌组织中表达水平的差异也许可以为我们鉴别诊断及评估各种类型的甲状腺肿瘤的分化程度提供依据，这将对指导治疗及预测预后具有重要意义。

3.4 肿瘤大小与ER、PR表达的关系

有文献报道ER和PR的高表达与甲状腺癌肿瘤大小有关。Vannucchi等［7］检测并分析了182例甲状腺乳头状癌中ERα、PR的表达及与甲状腺乳头状癌生物学特性的相关性，结果显示两者的表达水平与肿瘤大小具有正相关性，具有诊断意义。邓建伟等［28］也发现肿瘤直径＞1cm的ER、PR表达阳性率明显高于≤1cm的病例，差异具有统计学意义。但张璐等［23］分析了69例甲状腺乳头状癌中ER、PR的表达与肿瘤生物学特征的关系，结果发现ER、PR的表达与肿瘤大小无关，这有可能与病例数较少有关。两者到底是否存在关联，需在以后的临床研究中进一步分析，但目前大多数研究支持ER、PR表达与肿瘤大小具有正相关性。

3.5 病理分期与ER、PR表达的关系

目前关于甲状腺癌病理分期与ER、PR表达的文献较少，两者的关系仍存在争议。有些研究表明ER、PR表达与甲状腺癌病理分期无相关性［21］。而有些学者的研究发现甲状腺癌病理分期与ER、PR表达水平有关［29-30］。Magri等［30］发现在T1分期中，体检发现的比偶然发现的分化型甲状腺癌中ERα表达要高，在T2分期中，ERα表达与包膜侵犯呈正相关，而ERβ的表达在T1和T2分期中与血管侵犯均呈负相关。这表明ERα的阳性表达和ERβ的阴性表达与分化型甲状腺癌T1、T2分期的侵袭特征有关。ERα的表达与T3、T4分期的表型无明显相关性。甲状腺癌病理分期与ER、PR表达是否具有相关性需要以后大量的临床资料进一步证实，这也许对选择治疗方案具有重要意义。

3.6 淋巴结转移与ER、PR表达的关系

以往认为ER、PR阳性表达与甲状腺癌淋巴结转移有密切关系［31-33］，目前进一步证实ER表达阳性的分化型甲状腺癌肿具有更高的局部转移趋势，几乎所有ERα表达阳性的癌肿均出现局部淋巴结转移［7］。Ahmed等［34］也得出了相同的结论，研究证实ERα高表达与淋巴结转移具有明显相关性。其他学者也发现在分化型甲状腺癌中有局部淋巴结转移者的ER阳性表达率亦显著高于无淋巴结转移者，而PR在无淋巴结转移中的阳性表达高于有淋巴结转移者［35-36］。大量文献表明ER阳性表达与甲状腺癌局部淋巴结转移具有明显相关性，而关于PR与局部淋巴结转移的研究目前较少，是否相关需要更多临床资料进一步证明。

3.7 侵袭性与ER、PR表达的关系

近年的一项研究表明雌二醇（E2）能够通过其受体ER影响正常细胞和癌细胞系的转移显型从而增强癌细胞的粘附、迁移和侵袭［37］。有文献报道ERα高表达与甲状腺癌腺外侵犯具有明显相关性［34］，同时张璐等［23］也发现PR高表达与包膜侵犯成正相关。这些研究结果提示性激素受体高表达可能有助于甲状腺癌细胞的有丝分裂、粘附、侵袭以及转移，从而可通过检测其受体水平的高低来判断甲状腺癌细胞的侵袭特性，进而预测肿瘤复发及转移的能力。

4 性激素受体拮抗剂对甲状腺癌的作用

甲状腺癌的治疗方式主要包括手术、术后131I治疗及TSH抑制治疗，但对于一些术后131I难治性分化型甲状腺癌及其他类型甲状腺癌，在常规治疗无效时，可以考虑使用新型靶向药物治疗，肿瘤的靶向治疗药物包括细胞生长因子及其受体抑制剂、多靶点激酶抑制剂和细胞周期调控药物等多种类药物［38］，已经证实在甲状腺癌中有ER、PR异常表达，而且对甲状腺癌的发病机制及生物学特性具有重要影响，这使得性激素受体拮抗剂用于治疗甲状腺癌成为可能。Rajoria等［39］用体外实验发现天然存在于饮食中的吲哚，如西兰花、菜花中，可以二聚成二吲哚甲烷（DIM），DIM具有抗雌激素特性，可以调节雌激素-ER之间的相互作用及影响雌激素介导的信号转导通路，如PAKT和ERK通路，从而抑制雌激素诱导的甲状腺癌的增殖［40］。Bertoni等也发现孕激素可通过作用于其受体PR使甲状腺滤泡细胞的钠碘转运体NIS、TG、TPO、KI-67基因表达水平明显升高，但这种作用可被孕激素受体拮抗剂米非司酮所抑制［15］。孕激素受体与米非司酮结合的能力比与黄体酮更强［41］，米非司酮通过与孕激素受体结合抑制甲状腺癌的生长和转移。另外，其他雌激素受体拮抗剂如他莫昔芬、氟维司群，常用于乳腺癌的临床治疗［42-43］，研究报道这些药物也可阻断雌激素引起的甲状腺癌细胞的增殖、侵袭以及转移［4，44］。雌二醇（E2）以剂量依赖的方式增加细胞的增殖，Greenman等［45］发现cD-tBoc，一种新的异黄酮衍生物，可以通过ERβ介导增加甲状腺髓样癌（MTC）细胞的凋亡和坏死，从而抑制雌二醇诱导的甲状腺癌细胞增殖。这些研究结果为性激素受体拮抗剂用于治疗和预防甲状腺癌提供了可靠依据。虽然目前性激素受体拮抗剂与甲状腺癌的研究进展停留在动物实验及细胞水平，至今没有一种性激素受体拮抗剂应用于临床治疗甲状腺癌，这需要我们在以后的工作中进一步探究，为难治性分化型甲状腺癌及其他类型的甲状腺癌提供更多的临床治疗选择方案。

5 总结

综上所述，在甲状腺癌组织中存在ER、PR表达，而且对甲状腺癌的发生、发展及生物学特性具有重要影响，因此ER、PR表达的检测对于判断甲状腺癌分化程度及肿瘤生物学特征具有重要意义，也使得性激素受体拮抗剂用于治疗甲状腺癌成为可能，这对开辟新的治疗方法具有重要意义。

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（李 凌编辑）

Research Progress of Estrogen Receptor and Progesterone Receptor and Its Antagonists in the Thyroid Carcinoma

HAN Yu-ping，WANG Tong-tong，WANG Ting，ZHAO Jie
（Department of Nuclear Medicine，China-Japan Union Hospital，Jilin University，Changchun，130033，China）

The Abnormal expression of Estrogen receptor（ER）and progesterone receptor（PR）in thyroid carcinoma shows that sex hormone receptors play an important role in the pathogenesis of thyroid cancer.ER and PR have involved in the occurrence，development and biological characteristics of thyroid carcinoma through the classical gene and non gene pathways.Study on sex hormone receptor antagonists on inhibition of thyroid cancer cell proliferation w ill provide a new selection scheme for the treatment of thyroid cancer.

Thyroidcarcinoma； Estrogenreceptor； Progesteronereceptor； Sexhormone receptor antagonists

10.11748/bjm y.issn.1006-1703.2016.05.027

2016-03-08；

2016-04-28

韩玉萍（1990—），女，硕士研究生，研究方向放射性核素靶向治疗；E-mail：961157913@qq.com

赵劼（Tel：13086801000，E-mail：zhaojie918@hotmail.com）