朱索宇+韩国荣+蒋美琴

【摘要】 目的 观察乙型肝炎人免疫球蛋白（HBIG）与乙型肝炎（乙肝）疫苗联合应用对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带孕妇所产新生儿阻断乙型肝炎病毒（HBV）母婴传播， 提高HBsAg携带孕妇所产新生儿免疫效果。方法 2011年仅常规接种乙肝疫苗治疗的80例HBsAg阳性孕妇所产新生儿为对照组， 2014年采用HBIG和乙肝疫苗联合免疫治疗的80例HBsAg阳性孕妇所产新生儿为研究组。研究组根据母亲乙肝标志物状况分为HBsAg（+）、HBeAg（+）组（33例）和HBsAg（+）、HBeAg（-）组（47例）。研究组出生后4 h内、2周肌内注射HBIG， 0、1、6个月注射重组乙肝疫苗（酵母）。对照组于出生后0、1、6个月注射重组乙肝疫苗（酵母）， 未联合HBIG。新生儿于7个月龄时采血进行HBsAg、HBeAg测定。结果 研究组新生儿血清HBsAg阳性率2.50%， 明显低于对照组的18.75%（P<0.05）；研究组中HBsAg（+）、HBeAg（+）组的新生儿感染率显著高于HBsAg（+）、HBeAg（-）组（P<0.05）。结论 HBsAg携带孕妇所产新生儿出生后给予HBIG、乙肝疫苗联合免疫可明显降低HBV母婴传播， 母亲HBeAg（+）是造成母婴阻断失败的主要原因。

【关键词】 乙型肝炎人免疫球蛋白；乙肝疫苗；乙型肝炎病毒；母婴传播

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.28.128

据WHO统计， 当前全世界HBV感染者约20亿， 其中3.5亿为HBV慢性携带者[1]。然而， 40%～50%感染者是由于母婴传播造成的， 其中90%将发展成慢性感染， 在成年后易进一步发展为慢性肝炎、肝硬化， 甚至肝癌。母婴传播是HBV感染的重要途径， 因此， 如何阻断HBV母婴传播成为控制乙型肝炎流行的关键问题。HBIG与乙肝疫苗联合应用， 是目前阻断HBsAg携带孕妇所产新生儿HBV母婴传播主要方法。为了解HBIG与乙肝疫苗阻断母婴HBV传播的效果及影响因素， 本研究对本院2011、2014年收治的HBsAg阳性孕妇所生新生儿的阻断效果进行回顾性分析， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 收集本院2011年仅常规接种乙肝疫苗治疗的80例HBsAg阳性孕妇所产新生儿为对照组， 2014年采用HBIG和乙肝疫苗联合免疫治疗的80例HBsAg阳性孕妇所产新生儿为研究组。将研究组根据母亲乙肝标志物状况分为HBsAg（+）、HBeAg（+）组（33例）和HBsAg（+）、HBeAg（-）组（47例）。对照组中孕妇HBsAg和HBeAg双阳性为32例。两组孕妇一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 研究组出生后4 h内、2周肌内注射HBIG（四川远大蜀阳药业股份有限公司） 100 IU， 并按国家的免疫规划程序接种乙肝疫苗， 即0、1、6个月注射重组乙肝疫苗（酵母）10 μg。

对照组于出生后0、1、6个月注射重组乙肝疫苗（酵母， 北京天坛生物制品股份有限公司）10 μg， 未联合HBIG。新生儿于7个月龄时采血， 应用酶联免疫法进行HBsAg、HBeAg测定。

1. 3 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件对数据进行统计分析。计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组HBsAg测定阳性情况比较 研究组与对照组HBsAg阳性率分别为2.50%（2/80）、18.75%（15/80）， 比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 研究组母亲HBeAg状况与阻断HBV母婴传播效果比较HBsAg（+）、HBeAg（+）组的新生儿感染率显著高于HBsAg（+）、HBeAg（-）组， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

HBV主要传播途径为血液传播、母婴传播和性接触传播。其中母婴传播是我国HBV最主要的传播途经， 因此， 控制乙肝流行的重要环节是如何阻断HBV母婴传播。新生儿的乙肝免疫包括预防产时传播及产后传播两个阶段。由于大部分HBV母婴传播发生在分娩过程中， 因为HBV刚进入新生儿体内时， 尚未进入新生儿肝细胞引起病毒复制， 可一过性出现乙肝病毒标志物[2]。新生儿接种乙肝疫苗可产生抗体， 使机体获得主动性保护免疫， 是预防HBV感染的最有效措施。但单纯注射乙肝疫苗， 其保护作用在半个月以后基本形成。而对于高危人群（HBsAg携带者孕妇所分娩新生儿）， 在人工主动性保护免疫建立之前， 侵入体内的HBV就可能在肝细胞内复制， 因此， 单纯乙肝疫苗预防对于阻断HBV母婴传播效果不十分理想。

HBIG是由高效价HBsAb的健康人血浆， 经低温乙醇蛋白分离法纯化， 并经病毒去除和灭活处理制成的高价免疫球蛋白制剂。HBIG与相应HBsAg专一结合， 注射2 h后可在血中检测到HBsAb， 快速中和体内的游离HBV， 起到被动免疫作用， 分娩后的新生儿注射HBIG， 能进一步中和新生儿体内的HBV， 在注射乙肝疫苗后主动免疫产生之前起到阻断作用。因此， 采用HBIG与乙肝疫苗联合免疫是阻断HBV母婴传播的有效措施， 能明显提高母婴传播阻断效果[3]。有研究指出， 联合免疫对HBsAg阳性而HBeAg阴性母亲的新生儿保护率为98%～100%， 对HBsAg和HBeAg均阳性母亲的新生儿保护率为85%～95%[4， 5]。如果不使用HBIG， 仅单独应用乙肝疫苗预防， 总体保护率为55%～85%[3]。慢性乙型肝炎防治指南[6]推荐：对HBsAg阳性孕妇所产新生儿， 注射HBIG的剂量应≥100 IU。大部分医院注射HBIG的剂量为100 IU， 可能与过度加强免疫治疗削弱新生儿接种乙肝疫苗产生主动免疫的效果有关， 且HBIG生产成本高， 加强免疫会增加医疗成本。从本次回顾性分析的结果来看， 研究组新生儿及时采取HBIG与乙肝疫苗联合免疫， 新生儿7月龄采血检测血清HBsAg阳性率3.75%明显低于对照组的18.75%， 与上述研究结果相符。

HBeAg是一种分泌型核壳蛋白， 是乙肝病毒复制的间接指标， 结合状态下的HBeAg可经过胎盘上IgG受体通过胎盘屏障从而进入胎儿自身血液循环， 造成胎儿HBV慢性感染。而HBeAg阴性者则基本不会导致新生儿感染（P<0.01）。本研究结果与芮燕京等[7]、Jonas[8]研究结果相似。由于HBeAg阳性与HBV DNA高载量具有直接相关性。张薇莉等[9]、赵隽等[10]研究表明HBV DNA是反映乙肝病毒复制和宿主传染性的直接指标。当孕妇HBV DNA载量≥1.00×107 IU/ml时， 母婴传播的概率大幅上升， 而对于HBV DNA载量≤9.99×104 IU/ml的孕妇， 则母婴阻断成功率接近100%。孕妇HBV DNA载量可能是导致母婴传播、阻断失败的直接危险因素。在其他研究中[11-13]， 孕晚期服用抗病毒药物（核苷类似物）也是通过降低乙肝病毒载量从而提高母婴阻断效果。另一方面， 根据上述研究数据， 可以在孕晚期及分娩前预测母婴传播的概率， 从而缓解孕妇及家属对新生儿HBV感染的恐惧心理。

本次研究组中的新生儿均为在充分告知母亲及家属后自愿选择采用人工喂养， 该因素可能影响感染率。对于HBsAg和HBeAg均阳性孕妇所产新生儿行母乳喂养是否增加母婴传播风险仍存在很大争议[14]。在母乳喂养过程中， 母亲患有乳腺炎或乳头皲裂时血液中的乙肝病毒可能混入乳汁， 如果新生儿同时存在口腔破溃等情况时， 则感染风险明显增加。

有研究表明， 新生儿出生后注射HBIG及接种乙肝疫苗可成功阻断90%以上的HBV母婴传播， 但仍有5%～10%儿童免疫失败， 因垂直传播而感染HBV[15]。宫内感染是母婴传播的重要途径之一， 主要发生在孕晚期。宫内感染HBV的新生儿容易形成慢性HBV感染， 但其感染机制尚不完全清楚， 有待进一步探究。

综上所述， 建立完善的围生期保健， 加强新生儿随访制度， 孕期对孕妇进行乙肝二对半及肝功能检查， 有条件者对感染HBV的孕妇进行HBV DNA检测， 可在知情同意情况下于孕晚期服用抗病毒药物（核苷类似物）治疗， 并对HBsAg携带者孕妇所产新生儿尽早注射HBIG， 与乙肝疫苗联合应用， 对于阻断HBV母婴传播、提高高危人群免疫有显著效果。

参考文献

[1] Merle P， Trepo C， Zoulim F. Current management strategies for hepatitis B in the elderly. Drugs Aging， 2001， 18（10）：725.

[2] 李双双， 苏良香， 杜卫星， 等. 乙肝病毒携带产妇母乳喂养安全性探讨. 临床儿科杂志， 2005， 24（6）：373-375.

[3] 中华医学会妇产科学分会产科学组. 乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南. 中华妇产科杂志， 2013， 48（2）：151.

[4] 王志群， 张姝， 刘启兰， 等. 常规应用免疫预防对阻断乙型肝炎病毒母婴传播效果的评价. 中华围产医学杂志， 2011， 14（11）：338.

[5] Chen HL， Lin LH， Hu FC， et al. Effects of maternal screening and universal immunization to prevent mother-to-infant transmission of HBV. Gastroenterology， 2012， 142（4）：773.

[6] 中华医学会肝病学分会， 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）. 中国病毒病杂志， 2011， 1（1）：9-23.

[7] 芮燕京， 宋文英， 陈洁， 等. 乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白预防HBeAg阴性的HBV感染母亲母婴传播的效果评估. 实用妇产科杂志， 2013， 29（7）：506-510.

[8] Jonas MM. Hepatitis B and pregnancy：an underestimated issue. Liver International， 2009， 29（s1）：133-139.

[9] 张薇莉， 赵隽， 李伟. 乙型肝炎病毒母婴传播影响因素探讨. 中国当代儿科杂志， 2011， 13（8）：644-646.

[10] 赵隽， 邱申熊， 杨李， 等. 阻断乙肝病毒宫内感染失败的原因与对策. 中国临床医生， 2013， 41（4）：58-60.

[11] Han GR， Cao MK， Zhao W， et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Hepatol， 2011， 55（6）：1215-1221.

[12] Xu H， Zeng T， Liu JY， et al. Measures to Reduce Mother-to-Child Transmission of Hepatitis B Virus in China：A Meta-Analysis. Dig Dis Sci， 2014， 59（2）：242-258.

[13] 赵隽， 邱申熊， 张沝， 等. 妊娠期病毒性肝炎对新生儿的影响. 中国临床医生， 2013， 41（6）：59-60.

[14] Tong Leung VK， Lao TT， Suen SS， et al. Breastfeeding initiation：is this influenced by maternal hepatitis B infection. J Matern Fetal Neonatal Med， 2012， 25（11）：2390-2394.

[15] Luo Z， Li L， Bing R. Impact of the implementation of a vaccination strategy on hepatitis B virus infections in China over a 20-year period. Int J Infect Dis， 2012， 16（2）：82-88.

[收稿日期：2016-06-14]