陈　燕　刘何玥　杨冰馨　唐　岚

(湖北江汉油田总医院妇产科，湖北　潜江　433124)



补肾活血中药联合来曲唑片治疗枸橼酸氯米芬抵抗的多囊卵巢综合征不孕症临床观察

陈燕刘何玥杨冰馨唐岚

(湖北江汉油田总医院妇产科，湖北潜江433124)

目的观察补肾活血中药联合来曲唑片治疗枸橼酸氯米芬(CC)抵抗的多囊卵巢综合征(PCOS)不孕症的临床疗效。方法将90例CC抵抗的PCOS不孕症患者随机分为3组，治疗组30例予补肾活血中药联合来曲唑片治疗，西药组30例予来曲唑片治疗，中药组30例予补肾活血中药治疗。连续治疗3个月经周期。比较3组疗效，B超监测卵泡大小、子宫内膜情况，观察3组妊娠情况。结果治疗组总有效率86.70%，西药组总有效率46.70%，中药组总有效率23.33%，治疗组总有效率高于西药组、中药组(P<0.05)；西药组总有效率高于中药组 (P<0.05)。治疗组成熟卵泡和排卵数均多于西药组和中药组(P<0.05)，西药组成熟卵泡和排卵数多于中药组(P<0.05)。治疗组临床妊娠率26.67%，西药组临床妊娠率6.67%，中药组临床妊娠率10.00%，治疗组临床妊娠率高于西药组、中药组(P<0.05)。结论补肾活血中药联合来曲唑片治疗CC抵抗的PCOS不孕症疗效满意，优于单纯应用来曲唑片或补肾活血中药治疗。

不育，女(雌)性；多囊卵巢综合征；中西医结合疗法

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syn-drome，PCOS) 是目前最常见的妇女内分泌紊乱疾病，以无排卵或排卵稀发、临床或生化高雄激素血症及多囊样卵巢为特征，其临床表现多样，育龄妇女以无排卵、不孕、肥胖和多毛为典型症状，目前该病已成为无排卵型不孕症的主要原因之一。据统计，大约有55%～75%的PCOS患者因慢性无排卵而导致不孕[1]。这些患者大多需要促排卵治疗才能妊娠，且部分患者应用一般的药物难以有效诱导排卵。枸橼酸氯米芬(CC)数十年来一直被公认是一线促排卵药物，但临床观察发现还有不少CC抵抗的患者，且还有其他药物可作为CC的替代药物，如他莫昔芬片和来曲唑片等。对于CC抵抗者，如何选用其他促排卵药物以取得满意疗效一直是目前研究的重点。2011-03—2014-07，我们应用补肾活血中药联合来曲唑片治疗CC抵抗的PCOS不孕症30例，并与单纯应用补肾活血中药治疗30例、来曲唑片治疗30例对照观察，结果如下。

1　资料与方法

1.1病例选择

1.1.1诊断标准西医诊断参照《妇产科学》[2]中PCOS及不孕症的诊断标准。月经或孕激素撤退性出血第3～5 d，第1个月经周期每日服CC 50 mg，共服5 d，停药后连续监测卵巢无反应；第2个月经周期每日服CC 100 mg，无排卵；第3个月经周期每日服CC 150 mg，仍无排卵，可认为CC抵抗[2]。中医诊断参照《中医病证诊断疗效标准》[3]中不孕症肾虚血瘀型的诊断标准。主证：婚后不孕或继发不孕，腰骶痠痛，手足不温。次证：面色晦黯，眼眶黧黑；头晕耳鸣，神疲乏力；小便频数而清，或尿后余沥不尽，或夜尿频多；经行涩滞不畅，或淋沥不净；经色淡黯，或有血块；经期小腹冷痛或少腹胀痛。舌脉：舌淡黯，或有瘀点，脉弦细。以上主证为必备，次证具备1～2 项即可诊断。

1.1.2纳入标准①年龄20～35岁的育龄期妇女；②符合以上中西医诊断标准及中医辨证标准；③受试者签署知情同意书。

1.1.3排除标准①合并其他内分泌疾病；②合并其他如子宫附件器质性病变、盆腔炎性疾病、输卵管因素及男方原因导致的不孕不育等；③合并心、肝、肾等内科、血液系统疾病和其他内科严重并发症者；④合并可导致先天性宫内感染及围产期感染而引起围产儿畸形的病原体感染。

1.2一般资料全部90例均为我院妇科门诊患者，所有患者入选后均进行肝肾功能、性激素、胰岛素等检查，发现有高胰岛素血症或胰岛素抵抗者均予炔雌醇环丙孕酮片和(或)盐酸二甲双胍片进行预处理至少3个月。随机分为3组。治疗组30例，年龄21～33岁，平均(27.5±3.59)岁；不孕病史2～8年，平均(4.82±1.15)年；体质量指数(24.86±0.90)；卵泡刺激素(FSH)(6.11±1.68) U/L；黄体生成激素(LH)(8.14±1.54) U/L；睾酮(T)(2.44±0.69) nmol/L。西药组30例，年龄24～33岁，平均(28.20±2.94)岁；不孕病史3～8年，平均(4.68±1.31)年；体质量指数(24.90±0.94)；FSH(6.61±1.17) U/L； LH(7.98±1.95) U/L；T(2.28 ± 0.57) nmol/L。中药组30例，年龄21～33岁，平均(27.70±3.40)岁；不孕病史2～8年，平均(4.93±1.38)年；体质量指数(25.06±0.92)；FSH(5.69±1.20) U/L； LH(8.31±1.70) U/L；T(2.19±0.53) nmol/L。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3治疗方法

1.3.1治疗组自撤退性出血或月经来潮第3 d开始予来曲唑片(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991001)5 mg，每日1次口服，连服5 d。同时应用补肾活血中药治疗。药物组成：当归12 g，香附12 g，枸杞子12 g，山茱萸12 g，白芍药12 g，熟地黄30 g，菟丝子30 g，肉苁蓉15 g，覆盆子15 g。卵泡期加生地黄12 g、牡丹皮12 g、桑椹12 g；排卵期加皂角刺10 g、丹参10 g、桃仁10 g、桂枝10 g；黄体期加鹿角霜15 g、巴戟天15 g、淫羊藿15 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次温服，月经期停用。若未受孕，则下次月经周期继续治疗。连续服用10个月经周期。

1.3.2西药组予来曲唑片治疗，方法同治疗组。

1.3.3中药组予补肾活血中药治疗，方法同治疗组。

1.3.4其他以上所有患者自月经周期第10 d开始B超监测卵泡发育情况及子宫内膜厚度，发现有1～3个优势卵泡直径达18～23 mm时，给予注射用绒促性素(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H44020674) 10 000 U一次性肌肉注射，嘱患者于注射后24～48 h内行性生活，排卵后按照常规予注射用绒促性素2 000 U肌肉注射行黄体支持，3 d治疗1次，共治疗3次。

1.4观察指标所有患者均于月经周期的第10 d开始B超监测卵泡大小、子宫内膜情况，直至卵泡消失或卵泡萎缩变小为止，大多持续7 d左右；若卵泡增大至3 cm以上仍未消失考虑卵泡黄素化，亦停止监测。卵泡直径≥18 mm为成熟卵泡。排卵后2周月经未潮者行血或尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检查，阳性者确诊为生化妊娠，排卵后3～5周行超声检查提示宫内妊娠者证实为临床妊娠，孕12周前的妊娠丢失确定为自然流产，孕周超过12周者视为胚胎存活。

1.5疗效标准显效：治疗后临床症状明显改善，且在治疗期间妊娠；有效：临床症状有所改善，B超提示有排卵，治疗期间未妊娠；无效：症状无明显好转，B超提示无排卵，治疗期间未妊娠[3]。显效+有效=总有效。

2　结　果

2.13组疗效比较见表1。

表1　3组疗效比较　例

与治疗组比较，*P<0.05；与中药组比较，△P<0.05

由表1可见，治疗组总有效率高于西药组、中药组(P<0.05)；西药组总有效率高于中药组 (P<0.05)。治疗组疗效优于西药组、中药组；西药组疗效优于中药组。

2.23组B超监测结果比较见表2。

表2　3组B超监测结果比较

与治疗组比较，*P<0.05；与中药组比较，△P<0.05

由表2可见，治疗组成熟卵泡和排卵数均多于西药组和中药组，比较差异有统计学意义(P<0.05)；西药组成熟卵泡和排卵数多于中药组，比较差异有统计学意义(P<0.05)；3组子宫内膜厚度两两比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.33组妊娠情况比较见表3。

表3　3组妊娠情况比较　例(%)

与治疗组比较，*P<0.05

由表3可见，治疗组临床妊娠率高于西药组、中药组(P<0.05)。西药组与中药组临床妊娠率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3　讨　论

不孕症患者中约有25%～30%源于排卵障碍，而PCOS则是引起排卵障碍的主要原因，约占排卵障碍患者的50%～70%[4]。如何诱导PCOS患者排卵一直是近些年来临床研究的热点问题。CC由于具有排卵率高、经济方便等优点，多年来一直是公认的一线促排卵药物，然而临床观察发现有大约20%～55%的PCOS不孕症患者存在CC抵抗，常规应用CC无法诱导排卵[5]。对于这些难治的CC抵抗患者，不少患者只有选择或辅助应用其他药物如FSH、LH等治疗，甚至求助于辅助生育技术助孕，而这些治疗方法大多价格昂贵，且存在发生多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征的风险，因此寻找新的促排卵药物意义重大。

来曲唑片是一种芳香化酶抑制剂，近年来被广泛用于促排卵治疗，由于其费用相对昂贵且安全性有待证实，主要用于CC抵抗者。其作用机制在于通过抑制芳香化酶的活性，减少卵泡合成雌激素，降低雌激素对下丘脑、垂体的负反馈，从而诱导卵泡生成和排卵。同CC比较，来曲唑片具有半衰期短且不影响雌激素受体的优点，不存在导致子宫内膜变薄、宫颈黏液减少或黏稠等不利于受孕的因素，因而逐步得到临床认可。但来曲唑片也存在一定的缺陷和不足，疗效有限，若联合其他药物，可显著提高疗效。

中医药治疗不孕症的历史源远流长，古书中通常将原发性不孕称为“无子”“全不产”，将继发性不孕症称为“断续”或“断绪”。早在《内经》中载有“二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子”。冲为血海，任主胞宫，冲任气血通盛，胞宫才能正常行经孕育，肾藏精，主生殖，为冲任之本，故补肾调经为助孕之本。肾虚与血瘀互为因果。一方面，肾气亏虚推动无力可致血瘀，肾阳不足温煦失职则寒凝成瘀，肾阴不足，虚火内灼致血液黏稠成瘀；另一方面，血瘀有碍于肾中精气化生，故而可致肾虚。补肾与活血相辅相成，可通过调理冲任气血，促进排卵和受孕。我们在临床观察中发现不孕症患者大多源于肾虚血瘀，应用补肾活血法治疗多能奏效，故认为肾虚血瘀是排卵障碍性不孕症的基本病机。本研究补肾活血中药中当归补血和血，调经止痛；香附疏肝解郁；枸杞子、山茱萸、菟丝子滋补肝肾；白芍药补血养血；熟地黄补血滋阴；肉苁蓉补肾壮阳；覆盆子益肾固精。有研究认为，补肾活血中药对PCOS的生殖内分泌有良好的调节作用，可通过调节下丘脑—垂体—性腺轴的各个环节，促进优势卵泡发育和排卵，有助于恢复月经周期[6]。一些具有活血化瘀功效的中药能改善子宫和卵巢等生殖器供血，促进蜕膜生长发育，使子宫内膜更适合胚胎着床和发育[7]。钱成勇等[8]研究认为，一些补肾中药可改善子宫内膜的微环境，提高血清雌二醇及孕酮浓度，从而为妊娠创造更好的条件。叶天真等[9]曾以补肾调冲为治法治疗排卵障碍性不孕症，结果表明补肾类中药能通过促排卵及增加子宫内膜厚度，从而提高妊娠率。

本研究结果表明，中药组成熟卵泡和排卵数均少于西药组，考虑与中药见效慢、疗程长有关；中药组子宫内膜<8 mm的人数及早期妊娠的自然流产率均低于西药组，可能与某些补肾中药具有类雌激素作用，能够改善子宫内膜，提高妊娠率有关，但统计结果表明差异无统计学意义(P>0.05)，考虑与样本例数过少有关。治疗组排卵数、临床妊娠率和胚胎存活率均多于西药组、中药组，且总有效率高于西药组、中药组(P<0.05)。可见，补肾活血中药联合来曲唑片治疗CC抵抗的PCOS不孕症，能明显提高疗效，改善妊娠结局，优于单一的来曲唑片或补肾活血中药治疗，值得临床推广应用。

[1]李予，杨冬梓，阿比德.来曲唑、他莫昔芬和氯米芬治疗多囊卵巢综合征不孕疗效比较[J].中国实用妇科与产科杂志，2011，27(8):606-608.

[2]乐杰.妇产科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2008:244.

[3]国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社，1994:72-73.

[4]龚衍，曾玖芝，孙燕，等.来曲唑与氯米芬诱导多囊卵巢综合征不孕症患者排卵效果观察[J].实用医院临床杂志，2013，10(1)：104.

[5]宁东红.补肾活血法治疗排卵障碍性不孕症60例临床观察[J].中医药导报，2014，20(16)：77-79.

[6]张金婷，杜淑英，王宁，等.补肾调经方药对肾虚型排卵障碍者治疗效果分析[J].中国计划生育学杂志，2014，22(7)：460-464.

[7]李红.养精种玉汤加味治疗排卵障碍性不孕的临床观察[J].光明中医，2012，27(8):1562-1564.

[8]钱成勇，洪清凤.补肾调冲方治疗排卵障碍性不孕临床研究[J].新中医，2014，46(4):119-121.

[9]叶天真，米海霞.调周汤联合氯米芬治疗112例排卵障碍性不孕的临床观察[J].中国医院药学杂志，2011，31(3):231-233.

(本文编辑：习沙)

Clinical observation of Kidney-Supplementing Blood-Quickening Chinese medicine combined with Letrozol tablets on Clomiphene citrate resistant polycystic ovary syndrome

CHENYan,LIUHeyue,YANGBingxin,etal.

DepartmentofObstetricsandGynecology,JianghanOilfieldGeneralHospitalinHubeiProvince,Hubei,Qianjiang433124

ObjectiveTo observe the clinical effects of Kidney-Supplementing Blood-Quickening Chinese medicine combined with Letrozol tablets on Clomiphene citrate (CC) resistant polycystic ovary syndrome (PCOS). Methods 90 PCOS patients with CC resistant were randomly divided into three groups, 30 cases in each group. The treatment group received Kidney-Supplementing Blood-Quickening Chinese medicine combined with Letrozol tablets, the western medicine group received Letrozol tablets, and the Chinese medicine group received Kidney-Supplementing Blood-Quickening Chinese medicine. All patients were treated continuously for three menstrual cycles. The curative effects were compared among three groups, the follicle diameter and endometrial situation were monitored by B-ultrasound, and the pregnancy was observed in three groups. Results The total effective rate in treatment, western medicine and Chinese medicine group were 86.70%, 46.70% and 23.33%, respectively. The total effective rate in treatment group was superior to that in western medicine and Chinese medicine group (P<0.05), and that in western medicine group was superior to Chinese medicine group (P<0.05). The number of mature follicle and ovulation in treatment group were more than those in western medicine and Chinese medicine group (P<0.05), which in western medicine group was superior to Chinese medicine group (P<0.05). The clinical pregnancy rate in treatment, western medicine and Chinese medicine group were 26.67%, 6.67% and 10.00%, respectively. The clinical pregnancy rate in treatment group was superior to that in western medicine and Chinese medicine group (P<0.05). Conclusion Kidney-Supplementing Blood-Quickening Chinese medicine combined with Letrozol tablets has satisfying effects on CC resistant PCOS, the therapeutic effect is better than application of Letrozol tablets only or Kidney-Supplementing Blood-Quickening Chinese medicine.

Infertility; Female; Polycystic ovary syndrome; Combined therapy of Chinese and Western medicine

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.07.015

陈燕(1978—)，女，主治医师，学士。从事妇科临床工作。

R711.605.8；R711.750.58

A

1002-2619(2016)07-1014-04

2014-11-07)