王跃慧　田跃雷　梁文华　白莹　吴玲玲

075100　河北省张家口市，河北北方学院附属第二医院神经内科(王跃慧、白莹、吴玲玲)，心内科(田跃雷)；河北省万全县医院内科(梁文华)



·论著·

阿司匹林联合阿托伐他汀对缺血性脑血管病患者血清ox-LDL、炎性因子和颈动脉斑块的影响

王跃慧田跃雷梁文华白莹吴玲玲

075100河北省张家口市，河北北方学院附属第二医院神经内科(王跃慧、白莹、吴玲玲)，心内科(田跃雷)；河北省万全县医院内科(梁文华)

【摘要】目的观察缺血性脑血管病患者血清氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)与颈动脉粥样硬化斑块的关系，并观察阿司匹林联合阿托伐他汀的治疗效果。方法缺血性脑血管病患者103例(病例组)包括IMT正常组20例，IMT增厚组15例，颈动脉斑块组68例(稳定斑块36例，不稳定斑块32例)，同期体检的健康人80例为正常组。病例组随机分为对照组51例和观察组52例，均给予抗血小板聚集等常规治疗，观察组加用阿司匹林100 mg联合阿托伐他汀20 mg口服，疗程12个月。比较2组治疗前后血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP及颈动脉IMT、斑块面积变化。结果(1)血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平病例组高于正常组(P<0.05)；颈动脉斑块组高于IMT增厚组，IMT增厚组高于IMT正常组(P<0.05)；颈动脉斑块组中不稳定斑块组高于稳定斑块组(P<0.05)。颈动脉斑块形成与血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平呈正相关(P<0.05)。(2)治疗后对照组和观察组血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平均较治疗前降低(P<0.05)，同时颈动脉IMT、斑块面积缩小(P<0.05)，且观察组均小于对照组(P<0.05)。结论缺血性脑血管病患者血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平与动脉粥样硬化形成及发展有关，并可反映动脉粥样硬化程度。阿司匹林联合阿托伐他汀治疗缺血性脑血管病能降低患者血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平，对延缓或逆转动脉粥样硬化斑块进展有积极意义。

【关键词】阿司匹林；阿托伐他汀；缺血性脑血管病

缺血性脑血管病是好发于中老年人的常见脑血管病，具有起病急、死亡率和致残率高、再发风险大及发病年轻化的特点，动脉粥样硬化是缺血性脑血管病的重要病理机制，其实质是多种细胞因子共同参与的慢性免疫炎性反应。研究显示，氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)是全身炎症反应标志物，通过促进炎症反应和氧化应激贯穿动脉粥样硬化形成及发展的全程[1-3]。有研究认为，ox-LDL、Lp-PLA2比hs-CRP具有更大的冠心病风险预测价值[4]。阿司匹林是治疗缺血性脑血管病的基本药物，能够通过抑制炎性反应和血小板聚集发挥抗动脉粥样硬化作用，但部分研究显示长期应用阿司匹林仍不能明显降低缺血性脑血管病患者致死率和致残率[5]。有证据表明降脂治疗对于预防缺血性脑血管病及降低患者病死率、病残率具有积极意义，而他汀类药物是目前应用最有效的降脂药物[6]。而动脉粥样硬化是缺血性脑血管病的重要病理机制。研究显示，氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)在动脉粥样硬化形成及缺血性脑血管病的发生发展密切相关。本研究通过观察缺血性脑血管病患者ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平及其与动脉粥样硬化形成的关系，并进一步探讨阿司匹林联合阿托伐他汀治疗前后患者血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP及颈动脉粥样硬化斑块变化。

1资料与方法

1.1一般资料选取2013年6月至2015年6月我院神经内科诊治并经头颅CT或MRI确诊的缺血性脑血管病患者103例为病例组，其中脑血栓89例，短暂性脑缺血发作(TIA)14例，发病时间均不足1周，符合中华医学会神经病学分会急性缺血性脑卒中诊治指南2010诊断标准和中华医学会神经病学分会中TIA诊断标准[7]。排除标准：(1)严重心、肝、肺、肾等重要脏器功能衰竭者；(2)恶性肿瘤、自身免疫性疾病患者；(3)药物过敏者；(4)近期服用过免疫抑制剂或抗炎药物者；(5)血管瘤、血管畸形、血管闭塞性疾病患者；(6)近期接受过外科手术或有出血倾向者。103例患者随机分为对照组(51例)和观察组(52例)。对照组男38例，女13例；年龄28～80岁，平均年龄(67.93±9.32)岁。观察组男37例，女15例；年龄30～81岁，平均年龄(69.43±9.25)岁。2组年龄、性别比、血压、血糖、血脂等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。另选取同期于我院进行体检的健康人80例为正常组，其中男45例，女35例；年龄41～69岁，平均年龄(60.15±9.33)岁。见表1。

表1　2组一般资料比较

1.2诊断标准

1.2.1TIA：①起病急，表现为局灶性神经功能障碍症状，且反复发作，发病时间<24 h，预后良好；②头颅CT除外与疾病表现相似的其他颅内病变，颈动脉超声显示颈动脉斑块。

1.2.2脑血栓：①出现肢体瘫痪、意识改变等症状体征；②头颅CT或MRI除外脑出血和与疾病表现相似的其他颅内病变。

1.3治疗方法2组均给予抗血小板聚集、降低同型半胱氨酸、降压、调脂、保护脑神经、扩血管、降纤等常规药物治疗。观察组在常规治疗基础上给予阿司匹林(德国拜耳公司，100 mg，1次/d)联合阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司，20 mg，1次/晚)口服，疗程12个月。

1.4观察指标及方法患者均于治疗前后抽取清晨静脉空腹血5 ml，采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平；采用彩色多普勒超声仪检测双侧颈总动脉内-中膜距分叉2 cm处厚度(IMT)，测量斑块大小3次，取均值，并计算斑块面积。

2结果

2.1病例组和正常组血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP比较正常组血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平分别为(51.33±7.45)U/ml、(34.13±5.23)μg/L、(3.02±0.45)mg/L，病例组血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平分别为(168.64±19.67)U/ml、(77.79±11.15)μg/L、(35.26±5.03)mg/L，病例组血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平显著高于正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别ox-LDL(U/ml)Lp-PLA2(μg/L)hs-CRP(mg/L)正常组(n=80)51.33±7.4534.13±5.233.02±0.45病例组(n=103)168.64±19.67*77.79±11.15*35.26±5.03*

注：与正常组比较,*P<0.05

2.2不同颈动脉病理改变下血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP比较IMT正常组血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平分别为(88.34±12.45)U/ml、(45.04±7.11)μg/L、(15.16±2.43)mg/L，IMT增厚组血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平分别为(137.21±20.45)U/ml、(63.12±9.68)μg/L、(30.32±4.51)mg/L，颈动脉斑块组血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平分别为(179.33±23.57)U/ml、(89.56±12.49)μg/L、(46.25±6.54)mg/L，颈动脉斑块组血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平显著高于IMT增厚组，后者又显著高于IMT正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

组别ox-LDL(U/ml)Lp-PLA2(μg/L)hs-CRP(mg/L)IMT正常组(n=20)88.34±12.4545.04±7.1115.16±2.43IMT增厚组(n=15)137.21±20.45*63.12±9.68*30.32±4.51*颈动脉斑块组(n=68)179.33±23.57*#89.56±12.49*#46.25±6.54*#

注：与IMT正常组比较,*P<0.05;与IMT增厚组比较,#P<0.05

2.3不同性质颈动脉斑块间血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP比较稳定斑块组血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平分别为(150.06±19.33)U/ml、(73.22±10.56)μg/L、(38.01±6.11)mg/L，不稳定斑块组血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平分别为(211.24±28.31)U/ml、(107.44±18.64)μg/L、(62.51±9.22)mg/L，不稳定斑块组血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平显著高于稳定斑块组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

组别ox-LDL(U/ml)Lp-PLA2(μg/L)hs-CRP(mg/L)稳定斑块组(n=36)150.06±19.3373.22±10.5638.01±6.11不稳定斑块组(n=32)211.24±28.31*107.44±18.64*62.51±9.22*

注：与稳定斑块组比较,*P<0.05

2.4病例组血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP与颈动脉IMT的相关性病例组血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平与颈动脉IMT具有正相关性(P<0.05)，相关系数r值分别为0.738、0.653、0.704。

2.5对照组和观察组血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP比较对照组和观察组治疗前血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP均较治疗前有所下降，差异有统计学意义(P<0.05)，但观察组下降程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

组别ox-LDL(U/ml)Lp-PLA2(μg/L)hs-CRP(mg/L)对照组(n=51) 治疗前163.12±17.6279.23±12.0436.33±5.76 治疗后130.45±13.65*61.04±8.45*20.51±3.02*观察组(n=52) 治疗前171.23±21.3473.41±12.1232.26±4.89 治疗后95.34±12.47*#44.17±6.33*#9.11±1.24*#

注：与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,#P<0.05

2.6对照组和观察组颈动脉IMT、斑块面积比较对照组和观察组治疗前颈动脉IMT、斑块面积比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后颈动脉IMT、斑块面积均较治疗前有所减小，差异有统计学意义(P<0.05)，但观察组减小程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

3讨论

研究显示，动脉粥样硬化斑块形成是缺血性脑血管病的重要病理基础，而炎性反应和氧化应激在动脉粥样硬化发生发展过程中发挥重要作用，同时也是导致斑块不稳定性增加的重要原因，其中低密度脂蛋白(LDL)被氧化修饰成的氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)是动脉粥样硬化启动的最重要一步[8]。ox-LDL可以通过介导炎性反应、趋化单核细胞向内皮下迁移、刺激血管平滑肌细胞和内皮细胞等产生氧自由基、加速巨噬细胞和泡沫细胞形成等机制加速动脉粥样硬化进程[9,10]。国内多项研究显示，缺血性脑卒中患者血清ox-LDL较正常人显著升高，其水平高低与动脉粥样硬化斑块性质及预后密切相关[11,12]。脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一种新型炎性标志物，通过水解斑块内皮下的ox-LDL产生游离溶血卵磷脂和氧化型游离脂肪酸，后者具有促炎和促凋亡作用，从而动脉血栓形成和脑血管事件发生[13,14]。但也有研究表明Lp-PLA2除了抑制脂蛋白活性外，还可以降低胆固醇水平、抑制泡沫细胞形成及LDL-C的氧化修饰过程，因而抑制动脉粥样硬化斑块形成。Sarlon-Bartoli等[15]研究发现颈动脉粥样硬化斑块患者血浆Lp-PLA2水平升高，且与斑块性质密切相关，提示Lp-PLA2可作为预测斑块不稳定性的炎性标志物。hs-CRP是反映全身炎性反应的敏感指标，参与动脉粥样硬化的形成并影响斑块的稳定性[16]。

表6　对照组和观察组颈动脉IMT、斑块面积比较　±s

注：与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,#P<0.05

目前，临床治疗缺血性脑血管病主要以抗炎、抗血小板聚集、改善微循环、降脂治疗为主，其中阿司匹林是治疗疗缺血性脑血管病的基本药物，能够有效预防缺血性脑血管病发病率。然而，有研究显示拜阿司匹林在降低缺血性脑血管病患者IMT及斑块面积方面效果不明显[5]。近年来，大量证据表明降脂治疗对于改善缺血性脑血管病患者预后至关重要。阿托伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A的竞争性、选择性抑制剂，具有抗炎、降脂、改善血管内皮功能、稳定斑块等作用[6]。本研究结果表明，缺血性脑血管病患者血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP较正常人显著增高，颈动脉斑块组血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平显著高于IMT增厚组，IMT增厚组血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平显著高于IMT正常组；而颈动脉斑块组中不稳定斑块组血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平显著高于稳定斑块组，因此循环ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平与颈动脉粥样硬化进程有关，提示高水平的ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP与缺血性脑血管病发病有关，其水平高低可作为反映动脉粥样硬化严重程度的可靠指标。此外，我们对50例缺血性脑血管病患者在常规治疗基础采用阿司匹林联合阿托伐他汀治疗，结果显示，治疗12个月后观察组患者血清ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平均较治疗前显著降低，同时颈动脉IMT及斑块面积明显缩小，且降低幅度明显大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，说明拜阿司匹林联合阿托伐他汀治疗缺血性脑血管病具有积极治疗意义，能够逆转或延缓动脉粥样硬化斑块进程。

总之，ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP可作为评估缺血性脑血管病病情评估的预测指标之一。阿司匹林联合阿托伐他汀能够明显降低ox-LDL、Lp-PLA2、hs-CRP水平，并且患者IMT及斑块面积明显缩小。本研究为阐明阿司匹林联合阿托伐他汀治疗缺血性脑血管病的机制提供了理论依据。

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Effect of bayaspirin combined with atorvastatin on serum oxidized low density lipoprotein, inflammatory cytokines and carotid artery plaque in patients with ischemic cerebrovascular diseases

WANGYuehui*,TIANYuelei*,LIANGWenhua,etal.

*TheSecondHospitalAffiliatedtoHebeiNorthCollage,Hebei,Zhangjiakou075100,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the correlation between plasma oxidized low density lipoprotein (ox-LDL), lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2), high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and pathogenesis of carotid artery plaque in patients with ischemic cerebrovascular diseases.MethodsA total of 103 patients with ischemic cerebrovascular diseases were enrolled in the study (case group), who were divided into normal IMT group,IMT thickening group,carotid plaque group.80 healthy subjects were served as control group.Besides the case group was redivided into case control group and observation group.All the patients were given conventional therapy (anti-platelet aggregation,etc),moreover, the patients in observation group were given bayaspirin 100mg combined with atorvastatin 20mg, with a treatment course of 12 months for both groups. After treatment, the serum levels of ox-LDL, Lp-PLA2, hs-CRP and changes of IMT and plaque area were detected and compared between two groups.ResultsThe serum levels of ox-LDL, Lp-PLA2 and hs-CRP in case group were significantly higher than those in control group (P<0.05),moreover,which in carotid plaque group were significantly higher than those in IMT thickening group,furthermore,which in IMT thickening group were significantly higher than those in normal IMT group,which in unstable plaque group were significantly higher than those in stable plaque group (P<0.05).Pathogenesis of carotid plaque was closely correlated to the serum levels of ox-LDL, Lp-PLA2, hs-CRP (P<0.05). After 12-month treatment the serum levels of ox-LDL, Lp-PLA2 and hs-CRP in control group and observation group were obviously decreased,as compared with those before treatment,furthermore,which in observation group were significantly lower than those in control group at the same period (P<0.05). Meanwhile IMT and plaque area were obviously decreased in control group and observation group, moreover, the degree of decrease in observation group was more obvious than that in control group at the same time points (P<0.05).ConclusionBayaspirin combined with atorvastatin in the treatment of ischemic cerebrovascular diseases can significantly decrease the serum levels of ox-LDL, Lp-PLA2 and hs-CRP, which is of positive significance in delaying or reversing atherosclerotic plaque.

【Key words】bayaspirin; atorvastatin; ischemic cerebral vascular diseases

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.11.008

【中图分类号】R 743.33

【文献标识码】A

【文章编号】1002-7386(2016)11-1628-04

(收稿日期：2016-01-06)

项目来源：张家口市科学技术研究与发展指导计划项目(编号：1521054D)