顾小燕, 吴昌平, 蒋敬庭

1.苏州大学附属第三医院肿瘤生物诊疗中心，江苏 常州 213003； 2.武进人民医院肿瘤科

CA19-9和IL-33对胰腺癌的临床诊断价值分析

顾小燕1,2, 吴昌平1, 蒋敬庭1

1.苏州大学附属第三医院肿瘤生物诊疗中心，江苏 常州 213003； 2.武进人民医院肿瘤科

目的 评估白细胞介素-33(interleukin-33, IL-33)和糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)对胰腺癌的临床诊断价值。方法 选取50例胰腺癌患者、70例胰腺炎患者、50名健康人群作为研究对象，比较3组患者外周血内IL-33和CA19-9水平，评价IL-33和CA19-9单独应用及联合应用对胰腺癌的诊断灵敏度、特异度和准确率，并比较不同病理分期胰腺癌患者外周血内IL-33和CA19-9的水平差异。结果 CA19-9水平超过临界值37 U/ml时对胰腺癌的诊断准确率为96.70%，当超过100 U/ml时诊断准确率有所上升，但超过1 000 U/ml时其诊断精确度却不再上升；当IL-33水平超过临界值50 pg/ml时对胰腺癌的诊断具有较高准确率，且在超过100 pg/ml时有所增长，但超过300 pg/ml时其诊断正确率不再明显上升。CA19-9单独应用诊断胰腺癌的灵敏度、特异性及准确率均高于IL-33，两者联合应用可提高诊断诊断灵敏度和准确性，但特异性略有下降。不同病理分期胰腺癌外周血内的IL-33和CA19-9水平差异均有统计学意义，随着病理程度的严重，IL-33和CA19-9的水平呈上升趋势(P<0.05)。结论 IL-33和CA19-9对胰腺癌的确诊和病理分期评估均有重要价值，且能弥补影像学诊断胰腺癌的不足，值得临床推广。

白细胞介素-33；糖类抗原19-9；胰腺癌；临床诊断

胰腺癌作为世界范围内高发的消化系统肿瘤，早期、快速确诊是提高患者生存率和改善临床预后的重要措施[1]。影像学、病理学检查虽是胰腺癌确诊的主要工具，但缺乏时效性和便捷性，多数患者确诊时已处于中晚期，丧失了早期治疗的机会。白细胞介素-33(interleukin-33, IL-33)和糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)作为近年来肿瘤领域研究较热的肿瘤标记物，已在胃癌、肝癌、乳腺癌等肿瘤性疾病的诊治中广泛应用，其诊断价值也得到了肿瘤临床的充分肯定[2]。近年来，关于CA19-9与胰腺癌发病关系的相关临床研究逐渐增多，IL-33与胰腺癌的病理关系也逐渐引起重视，在早期诊断胰腺癌方面有着较高的应用价值和可行性[3]。因此，本研究将对这两个肿瘤标记物对胰腺癌的早期诊治价值进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 Ⅰ期研究：收集苏州大学附属第三医院2010年1月-2015年12月收治的初步检查考虑胰腺占位性病变、或壶腹部占位性病变的患者资料，挑选出CT检查结果高度疑似胰腺癌的患者134例作为研究对象。其中，男89例，女45例，年龄26～87岁，平均年龄(58.74±10.25)岁。

Ⅱ期研究：收集苏州大学附属第三医院2015年9月-2016年2月收治的50例确诊胰腺癌患者(胰腺癌组)、70例胰腺炎患者(胰腺炎组)和50名正常人(正常组)作为研究对象。胰腺癌组：男32例，女18例，年龄37～81岁，平均年龄(47.65±11.38)岁，体质量51～89 kg，平均体质量(61.42±13.51)kg。胰腺炎组：男41例，女29例，年龄33～78岁，平均年龄(45.73±10.94)岁，体质量49～85 kg，平均体质量(58.63±12.44)kg。正常组：男36例，女14例，年龄35～81岁，平均年龄(46.18±11.37)岁，平均体质量(58.57±15.32)kg。3组患者的各项基线资料对比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 选取标准及排除标准 选取标准：(1)经CT检查，影像报告结果显示高度疑似胰腺癌、需行进一步病理检查；(2)病理检查结果、CT检查结果及临床诊断结论报告等均完整，能满足研究需要；(3)影像学检查后，均进行了穿刺病理检查、IL-33和CA19-9检查；(4)所有确诊的胰腺癌均符合相关临床诊断标准[4]，无漏诊或误诊；(5)所有检查项目均在患者知情同意下进行，本研究涉及的内容符合苏州大学附属第三医院医学伦理委员会的相关规定。

排除标准： Ⅰ期研究：(1)影像学资料显示为非胰腺癌相关疾病，或疑似程度不高；(2)CT、病理检查结果、临床诊治结果等有缺失，无法满足研究需要；(3)要求对病历资料保密，不允许其临床资料用于研究。Ⅱ期研究：(1)合并其他肿瘤性疾病、血液性疾病等可能影响本研究结果的基础疾病；(2)合并严重肝肾功能不全、感染性性疾病等；(3)诊治资料缺失，无法满足治疗需求；(4)不配合随访或相关检查无法进行。

1.3 研究方法

1.3.1 资料收集：收集所有患者CT诊断结果、病理诊断结果及肿瘤病变部位等资料，并对患者的CA19-9和IL-33检查结果进行汇总。

1.3.2 CA19-9和IL-33测定：空腹采集患者静脉血5 ml，参照相关文献[5]使用e601型电化学发光仪(Roche公司)及其配套试剂，以化学发光免疫分析法检测样本中CA19-9含量，CA19-9正常参考范围为0～37.0 U/ml。IL-33采用酶联免疫法进行测定[6]。

1.3.3 指标分析：(1)将患者的CT诊断结果、IL-33及CA19-9诊断结果与病理检查结果进行对比，评价两种指标与影像学诊断和病理诊断结果的一致性；(2)参考相关文献[7]，对CA19-9和IL-33不同临界值对胰腺癌诊断结果的影响进行评价：以CA19-9<37 U/ml、IL-33<50 pg/ml作为正常参考值，将其对胰腺癌的诊断结果与病理结果进行对比，计算单独检测及联合检测诊断胰腺癌的灵敏度、特异性、准确性；(3)分期判断价值分析：参照胰腺癌病理学Hermreck分期[8]，按照患者病理分期进行分组：Ⅰ期：肿瘤细胞局限于胰腺内；Ⅱ期：肿瘤细胞出现侵犯，但仅侵犯十二指肠壁等邻近组织；Ⅲ期：肿瘤细胞出现侵犯，且已存在区域性淋巴结转移；Ⅳ期：肿瘤细胞已出现肝脏及其他组织器官远处转移。比较不同分期患者血清CA19-9、IL-33水平差异，探讨血清肿瘤标记物对胰腺癌分期的判断价值。

2 结果

2.1 CA19-9和IL-33对CT诊断疑似胰腺癌的诊断价值

2.1.1 CA19-9和IL-33与病理和CT检查结果的相符情况：134例CT检查疑似患者经病理检查排除胰腺癌患者20例(14.93%)。病理结果确诊为胰腺癌的114例患者中，88例(77.19%)患者血清内CA19-9水平异常升高，79例(69.30%)患者IL-33水平异常升高(见表1)。

2.1.2 CA19-9和IL-33不同临界值对胰腺癌的诊断价值：CA19-9水平超过临界值37 U/ml时对胰腺癌的诊断准确率为96.70%，当超过100 U/ml时诊断准确率有所上升，但超过1 000 U/ml时其诊断精确度却不再呈上升趋势；当IL-33水平超过临界值50 pg/ml时对胰腺癌的诊断具有较高准确率，且在超过100 pg/ml时有所升高，但当IL-33水平超过300 pg/ml时其诊断正确率不再有明显上升(见表2)。

表1 CA19-9、IL-33对影像学疑似胰腺癌的诊断情况

Tab 1 Diagnosis of suspected pancreatic cancer by IL-33 and CA19-9

检测指标临界值病理诊断胰腺癌非胰腺癌合计[n(%)]CA19⁃9(U/ml)≥3788391(67．91)0～37261743(32．09)IL⁃33(pg/ml)≥5079685(63．43)0～50351449(36．57)

2.2 影像学检查疑似胰腺癌CA19-9、IL-33水平正常患者的病理分布

2.2.1 CT结果阳性CA19-9水平正常患者的病理结果： CT检查结果阳性CA19-9水平正常的43例患者，经病理确诊为胰腺癌者26例，排除胰腺癌17例。17例非胰腺癌患者的病理分布为：慢性胰腺炎7例，神经内分泌瘤4例，实性假乳头状瘤1例，肉芽肿大性胰腺炎1例，导管内乳头状黏液性肿瘤2例，微囊性浆液性囊腺瘤1例，软组织瘤1例。

表2 CA19-9、IL-33不同临界值诊断胰腺癌的准确率

Tab 2 Accuracy of CA19-9 and IL-33 in diagnosis of pancreatic cancer

检测指标临界值病理诊断胰腺癌非胰腺癌诊断正确率(%)>3788396．70CA19⁃9(U/ml)>10075297．40>100039295．12>5079692．94IL⁃33(pg/ml)>10068395．77>30037294．87

2.2.2 CT结果阳性IL-33水平正常患者的病理结果： CT检查结果疑似胰腺癌而IL-33正常的49例患者中，经病理确诊为胰腺癌35例，排除胰腺癌14例。14例非胰腺癌患者的病理分布为：慢性胰腺炎7例，神经内分泌瘤2例，肉芽肿性胰腺炎1例，导管内乳头状黏液性肿瘤2例，软组织肉瘤1例，后腹膜间质瘤1例。

2.3 各组外周血中IL-33和CA19-9水平 胰腺炎组和胰腺癌组患者的CA19-9水平均高于正常组，差异有统计学意义(P<0.05)，胰腺癌组CA19-9水平高于胰腺炎组，差异有统计学意义(P<0.05)。胰腺癌组和胰腺炎组IL-33水平均高于正常组，差异具有统计学意义(P<0.05)，而胰腺癌组与胰腺炎组相比，差异无统计学意义(P>0.05,见表3)。

2.4 IL-33和CA19-9对胰腺癌的诊断价值 CA19-9单独应用时诊断胰腺癌的灵敏度、特异性及准确率均高于IL-33，但两者联合应用时则可提高诊断诊断灵敏度和准确性，但特异性略有下降(见表4)。

分组例数CA19⁃9(U/ml)IL⁃33(pg/ml)正常组5015．28±9．7131．19(29．43～64．75)胰腺炎组7033．41±10．36∗47．52(33．86～173．62)∗胰腺癌组50842．17±188．45∗#51．70(41．37～221．33)∗

注：与正常组比较，*P<0.05；与胰腺炎组比较，#P<0.05。

2.5 不同病理分期胰腺癌外周血内IL-33和CA19-9水平差异 不同病理分期胰腺癌外周血内的IL-33和CA19-9水平差异均有统计学意义，随着病理程度的严重，IL-33和CA19-9水平呈现上升趋势(P<0.05, 见表5)。

表4 CA19-9和IL-33单独及联合应用对胰腺癌的诊断价值对比(%)

Tab 4 Comparison of the diagnostic value of CA19-9 and IL-33 used alone and combined use in the diagnosis of pancreatic cancer(%)

指标灵敏度特异性准确率CA19⁃992．6370．0083．87IL⁃3377．8359．8471．46联合检测96．8466．6785．16

分期例数CA19⁃9(U/ml)IL⁃33(pg/ml)Ⅰ期34196．04±138．82bc44．83(39．41～143．52)bcⅡ期30871．19±311．76ac71．36(61．25～171．74)acⅢ期271164．20±686．41ab104．85(78．42～204．51)abⅣ期231671．96±825．37abc 132．56(141．00～253．41)abc

注：与Ⅰ期比较，aP<0.05；与Ⅱ期比较，bP<0.05；与Ⅲ期比较，cP<0.05。

3 讨论

胰腺癌具有病情进展速度快、病情隐匿性强等特点，早期诊断较困难，多数患者确诊时已处于中晚期而丧失最佳治疗时机。影像学手段在胰腺癌的诊断方面有良好优势，但单独应用仍无法有效满足胰腺癌的确诊需要，将多种影像学联合应用或与血清指标、肿瘤相关的基因标记物等联合应用依然是当前临床的主要路径[9]。因此，对于影像学高度疑似为胰腺癌的患者，进一步的病理检查和血清指标检测尤为重要，且如何与血清因子联用提高其临床诊断精确度是当前临床所关注的重要问题。

CA19-9又称胃肠癌相关抗原，是目前诊断肠癌、胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤最常用的血清指标，具有特异性高、精确度高等优点，与影像学手段联合应用可相互提高诊断准确率。研究[10]显示，CA19-9在正常胰腺、肿瘤组织及消化道上皮细胞中均有表达，在恶性肿瘤细胞内的表达水平最高，目前认为CA19-9是诸多诊断胰腺癌的外周血指标中特异度和灵敏度最高的一种，对于胰腺癌的诊断和预后质量的判断均有较高价值[11]。本研究结果示，134例CT疑似胰腺癌病例中，114例经病理证实为胰腺癌，参考CA19-9的水平升高情况对疑似胰腺癌进行的诊断，可以发现，CA19-9超过37 U/ml时即可怀疑有胰腺癌的可能，可结合影像学资料和临床症状等进行初步判断。此外，对于影像学检查结果阳性，CA19-9水平正常，经病理证实为胰腺癌的患者而言，单独依据CA19-9水平对胰腺癌进行确诊并不完全可行，临床需重视CA19-9假阴性的情况，需结合影像学诊断结果和其他指标进行综合判断。

IL-33作为新应用于胰腺癌的临床诊断的血清肿瘤标记物，其与胰腺癌的病理关系还未达到完全的阐释。国外学者研究结果显示，IL-33介导胰腺癌发病的机制较复杂，但被认为是介导胰腺炎向胰腺癌转化的重要因子，在胰腺炎急性期可能与TNF-α相互协调促进胰腺的炎性反应，并逐渐诱导胰腺炎转化为胰腺癌[12]。本研究发现，IL-33水平上升时对CT检查结果疑似胰腺癌的诊断准确率约为71.43%，当IL-33水平超过50 pg/ml时对胰腺癌的诊断准确率较高，当IL-33水平超过100 pg/ml时可上升至95.77%，当IL-33水平超过300 pg/ml时，其诊断准确率略高于50 pg/ml，但低于300 pg/ml时的诊断准确率。因此，IL-33对胰腺癌的诊断具有明确的诊断价值。

研究显示CA19-9对胰腺癌的诊断敏感度最好，被认为是诊断胰腺癌最为敏感的肿瘤标记物[13-14]。本研究中，胰腺癌、胰腺炎和正常人群外周血内的CA19-9水平两两比较差异有统计意义，且不同病理分期间的差异有统计学意义，与既往关于CA19-9诊断胰腺癌的相关报道结果一致[15-16]。IL-33分析结果示，胰腺炎组和胰腺癌组患者外周血内的IL-33水平均高于正常人群组，差异具有统计学意义。提示IL-33在胰腺炎患者外周血内也呈现出高表达状态。闫文君等[17]进行的IL-33与胰腺癌病理关系的相关研究显示，IL-33通过与其受体ST2结合而致病，且IL-33可能是促使胰腺炎转化为胰腺癌的重要诱导因子，这可能也是本研究中胰腺癌患者跟胰腺炎患者外周血内IL-33水平差异较小的原因。研究结果显示，IL-33对胰腺癌的诊断灵敏度、特异性和准确率均低于CA19-9，两者联合应用则可提高诊断能力。

综上所述，IL-33和CA19-9水平的异常升高对CT检查结果具有很好的协同诊断作用，能够弥补CT检查结果的假阳性和假阴性缺陷，同时，不同病理分期患者的IL-33和CA19-9水平差异具有统计学意义，且IL-33和CA19-9联用时可提高对胰腺癌的诊断灵敏度、特异度及准确率。

[1]倪泉兴, 虞先濬, 刘亮. 中国胰腺癌临床诊断标准的探讨[J]. 中国癌症杂志, 2012, 22(2): 81-87. Ni QX, Yu XR, Liu L. Discussion for the clinical definition of pancreatic cancer in China [J]. China Oncology, 2012, 22(2): 81-87.

[2]Zhou G, Niu L, Chiu D, et al. Changes in the expression of serum markers CA242, CA19-9, CA125, CEA, TNF-α and TSGF after cryosurgery in pancreatic cancer patients [J]. Biotechnol Lett, 2012, 34(7): 1235-1241.

[3]杨利霞, 申志扬, 李伟, 等. 胰腺小肿瘤的超声诊断[J]. 中国医学影像技术, 2003, 19 (13): 347-348. Yang LX, Shen ZY, Li W, et al. Ultrasound in the diagnosis of small pancreatic tumor [J]. Chin J Med Imaging Technol, 2003, 19(13): 347-348.

[4]王中秋, 卢光明, 郑玲, 等. PET/CT及其他影像手段对胰腺癌诊断的比较研究[J]. 医学影像学杂志, 2006, 16(1): 84-87. Wang ZQ, Lu GM, Zheng L, et al. The comparative study of diagnostic value of PET/CT and other imaging methods on pancreatic carcinoma [J]. J Med Imaging, 2006, 16(1): 84-87.

[5]Chen Y, Gao SG, Chen JM, et al. Serum CA242, CA19-9, CA125, CEA, and TSGF are biomarkers for the efficacy and prognosis of cryoablation in pancreatic cancer patients [J]. Cell Biochem Biophys, 2015, 7(3): 1287-1291.

[6]向大开, 谢家印, 罗维, 等. 多肿瘤标志物蛋白芯片中 CA19-9 表达水平升高对恶性肿瘤的诊断价值[J]. 实用癌症杂志, 2012, 27(2): 147-152. Xiang DK, Xie JY, Luo W, et al. Systematic analysis of carbohydrate antigen (CA19-9) within serum multiple tumor markers chip and its clinical significance in cancer diagnosis [J]. The Practical Journal of Cancer, 2012, 27(2): 147-152.

[7]Zhang Y, Jiang L, Song L. Meta-analysis of diagnostic value of serum Carbohydrate antigen 199 in pancreatic cancer [J]. Minerva Med, 2016, 107(1): 62-69.

[8]朱学文. 血清CA19-9、Hcy、CA50 和SA 联检对胰腺癌的诊断价值[J]. 放射免疫学杂志, 2011, 24(2): 132-133. Zhu XW. Diagnostic Values of combined measurement of serum CA19-9, Hcy, CA50 and sialic Acid in patients with pancreatic cancer [J]. J of Radioimmunology, 2011, 24(2): 132-133.

[9]Gu YL, Lan C, Pei H, et al. Applicative value of serum CA19-9, CEA, CA125 and CA242 in diagnosis and prognosis for patients with pancreatic cancer treated by concurrent chemoradiotherapy [J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2015, 16(15): 6569-6573.

[10]Nakai Y, Isayama H, Sasaki T, et al. A retrospective analysis of early CA199 change in salvage chemotherapy for refractory pancreatic cancer [J]. Cancer Chemotherapy Pharmacology, 2013, 72(6): 1291-1297.

[11]Zhou G, Chiu D, Qin D, et al. The efficacy evaluation of cryosurgery in pancreatic cancer patients with the expression of CD44v6, integrin-β1, CA19-9, and CEA [J]. Mol Biotechnol, 2012, 52(1): 59-67.

[12]Zhou G, Chiu D, Qin D, et al. The efficacy evaluation of cryosurgery in pancreatic cancer patients with the expression of CD44v6, integrin-β1, CA19-9, and CEA [J]. Mol Biotechnol, 2012, 52(1): 59-67.

[13]Chen Y, Gao SG, Chen JM, et al. Serum CA242, CA19-9, CA125, CEA, and TSGF are biomarkers for the efficacy and prognosis of cryoablation in pancreatic cancer patients [J]. Cell Biochemi Biophysics, 2014, 71(3): 1287-1291.

[14]Masamune A, Watanabe T, Kikuta K, et al．Nuclear expression of interleukin -33 in pancreatic stellate cells [J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2010, 299(4): G821-G832．

[15]Zhang P, Liu XK, Chu Z, et al. Detection of interleukin- 33 in serum and carcinoma and its clinical implications [J]. J Int Med Res, 2012, 40(5): 1654-1661．

[16]周全, 吴熊焰, 刘炳亚, 等. IL-33及其受体与肿瘤发生、发展关联性的研究进展[J]. 外科理论与实践, 2013, 18(6): 581-585. Zhou Q, Wu XY, Liu BY, et al. Advances in research on the relationship between IL-33 and its receptors and the occurrence and development of tumor [J]. J Surg Concepts Pract, 2013, 18(6): 581-585.

[17]闫文君, 张莉萍. IL-33 及其受体ST2 的结构和在疾病中的作用[J]. 国际检验医学杂志, 2014, 6(12): 1606-1608. Yan WJ, Zhang LP. The structure of IL-33 and its receptor ST2 and their role in disease [J]. Int J Lab Med, 2014, 6(12): 1606-1608.

The clinical value of CA19-9 and IL-33 in the diagnosis of pancreatic cancer

GU Xiaoyan1,2, WU Changping1, JIANG Jingting1

1.Tumor Biological Diagnosis and Treatment Center, the Third Affiliated Hospital of Suzhou University, Changzhou 213003; 2.Department of Oncology, Wujin People’s Hospital, China

Objective To assess the clinical value of interleukin 33 (IL-33) and carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) in diagnosis of pancreatic cancer.Methods Fifty cases pancreatic cancer patients, 70 cases pancreatitis patients and 50 healthy people were chosen as the research objects. The IL-33 and CA19-9 level of patients in peripheral blood were compared in 3 groups. The IL-33 and CA19-9 used alone and combined use of pancreatic cancer to evaluate diagnostic sensitivity, specificity and accuracy, and the IL-33 and CA19-9 level of patients in peripheral blood in different pathological stages were compared.Results The accurate rate of CA19-9 level more than critical value 37 U/ml on pancreatic cancer diagnosis was 96.70%, when more than 100 U/ml diagnosis accurate rate would increased, but more than 1 000 U/ml when the diagnostic accuracy was no longer rising; when IL-33 level more than critical value 50 pg/ml in the diagnosis of pancreatic cancer with high accuracy, and when it more than 100 pg/ml increased, but when the diagnosis accuracy rate more than 300 pg/ml would have no obvious rise. The sensitivity, specificity and accuracy of CA19-9 in the diagnosis of pancreatic cancer were higher than those of IL-33, but their combined use can improve the sensitivity and accuracy of diagnosis, but the specificity decreased slightly. There were significant differences in IL-33 and CA19-9 levels in the peripheral blood of pancreatic cancer patients in different pathological stages. The level of IL-33 and CA19-9 showed an upward trend with the severity of pathology (P<0.05).Conclusion IL-33 and CA19-9 have important value in the diagnosis and staging of pancreatic cancer, and can make up the deficiency of imaging diagnosis of pancreatic cancer, which is worthy of clinical application.

Interleukin-33; Carbohydrate antigen 19-9; Pancreatic cancer; Clinical diagnosis

顾小燕，副主任医师，研究方向：肿瘤免疫治疗。E-mail：enchanter@126.com

吴昌平，博士，主任医师，教授，博士生导师，研究方向：肿瘤生物治疗及肿瘤免疫分子学。E-mail：wcpjjt@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.10.029

R735.9

A

1006-5709(2016)10-1189-04

2016-04-21