吴 东, 杨 红, 李 玥, 李景南, 钱家鸣

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化科，北京 100730

炎症性肠病患者肺部异常的临床特征研究

吴 东, 杨 红, 李 玥, 李景南, 钱家鸣

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化科，北京 100730

目的 总结炎症性肠病(IBD)患者肺部异常的病因、临床表现和转归。方法 回顾性分析2009年12月-2015年12月北京协和医院收治的IBD合并肺部异常患者11例，并随机抽取另外33例无肺部受累的IBD病例，进行对照研究。结果 11例患者中男8例(72.7%)，年龄24～72岁，平均(48.0±19.7)岁。病因包括IBD相关性肺疾病5例(肉芽肿性肺炎1例、淋巴细胞间质性肺炎1例、哮喘1例、肺栓塞2例)和机会性感染6例(肺结核2例、铜绿假单胞菌肺炎1例、曲霉菌肺炎1例、卡式肺孢子菌肺炎1例、巨细胞病毒肺炎1例)。研究组的住院时间(46.7±21.4)d，手术率为54.5%(6例)，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 肺部受累可加重IBD病情，增加医疗花费，是预后不良的危险因素。在诊断IBD相关性肺疾病之前应先排除感染。

炎症性肠病;溃疡性结肠炎;克罗恩病;炎症性肠病相关性肺疾病;机会性感染;肺栓塞

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)近年来在我国有快速上升的趋势[1]。除腹痛、腹泻、腹部包块等胃肠道症状外，IBD肠外表现发生率较高(20%～40%)，其中皮肤损害、虹膜炎、关节炎、硬化性胆管炎等已被普遍认识[2-3]。肺部受累对IBD预后有不利影响，但发生率较低，易被忽视[4-6]。

IBD患者的肺部异常主要分为两类，即IBD相关性肺疾病(IBD-related lung disease)和机会性感染。通过循环免疫复合物沉积等机制，IBD可引起肺功能下降、气道损伤、间质性肺炎、肺栓塞等疾病[4]。另一方面，IBD患者由于营养不良、外科手术、免疫抑制治疗等原因，罹患肺部感染的风险较高。二者临床表现相似，但治疗策略完全不同，一旦发生误诊、误治，可造成严重后果，因此值得深入探讨[6]。

目前国外关于IBD相关性肺疾病和机会性感染的研究较多，而国内鲜见相关报道[7]。本文拟探讨此类患者的临床特征，并与无肺部异常的IBD病例对比，以加深临床认识。

1 研究对象及方法

1.1 研究对象 按照2012年我国IBD的诊断标准，并参考IBD相关性肺疾病和肺部机会性感染的定义，2009年12月-2015年12月我院共收治此类患者11例[1,4-6]。按1∶3的比例，从我院IBD患者数据库中随机抽取33例无肺部受累的IBD病例，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)21例和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)12例，进行对照研究。所有肺部异常病例均有影像学、病原学和/或组织病理学证据，符合相关疾病的诊断标准。

1.2 研究方法 记录两组病例的一般资料、肺部疾病信息、病情严重程度、住院时间和疾病预后(终点包括手术和死亡)等信息，进行组间比较。其中UC的病情严重程度用改良Mayo评分来评价，CD的病情严重程度用Best CDAI评分来评价[1]。

2 结果

2.1 研究组一般资料 11例患者中男8例(72.7%)，女3例(27.3%)，年龄24～72岁，平均(48.0±19.7)岁，其中IBD相关性肺疾病5例，机会性感染6例。对照组33例患者中男19例(57.6%)，女14例(42.4%)，年龄21～69岁，平均(43.5±16.4)岁，两组的人口学资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有有可比性。

病例4因英夫利昔单抗引起再生障碍性贫血，最终死于感染性休克；病例10因消化道大出血放弃治疗后自动出院，于院外死亡(见表1)。

表1 出现肺部异常的11例IBD患者资料

Tab 1 Data of 11 patients with IBD who had pulmonary abnormalities

编号性别/年龄肺部异常IBD类型住院时间(d)急诊手术转归1男/71粟粒性肺结核UC52全结直肠切除好转2男/55右上肺结核UC24全结直肠切除好转3男/63卡氏肺孢子菌肺炎UC82全结直肠切除好转4男/24铜绿假单胞菌肺炎CD76部分小肠切除死亡5男/72曲霉菌肺炎CD73无好转6男/25巨细胞病毒肺炎UC42无好转7男/27哮喘CD32无好转8女/69肺栓塞UC29无好转9男/54肺栓塞UC46无好转10女/41肉芽肿性肺炎CD35回盲部切除死亡11女/27淋巴细胞间质性肺炎UC23储袋手术好转

2.2 影像表现及病理检查 罹患机会性感染的病例1至病例6的影像表现见图1，而IBD相关性肺疾病的病例8、10和11的影像和病理资料见图2。病例10和11的病原学检查均阴性，通过经皮肺穿刺作出组织病理诊断。

图1 影像表现 A：病例1的粟粒性肺结核； B：病例2的右上肺结核；C：病例3的卡氏肺孢子菌肺炎；D：病例4的铜绿假单胞菌肺炎；E：病例5的曲霉菌肺炎；F：病例6的巨细胞病毒肺炎

Fig 1 Imaging findings A: case 1 had miliary tuberculosis; B: case 2 had right upper pulmonary tuberculosis; C: case 3 had pneumocystis carinii pneumonia; D: case 4 had pseudomonas aeruginosa pneumonia; E: case 5 had aspergillus pneumonia; F: case 6 had pseudomonas aeruginosa pneumonia

图2 影像及病理表现 A：病例8的肺栓塞；B：病例10的肺部片状实变影；C: 病例10经皮肺穿刺示肉芽肿炎症(HE 200×)； D：病例11的肺部浸润影；E：病例11经皮肺穿刺示淋巴细胞浸润(HE 200×)

Fig 2 Imaging and pathological manifestations A: case 8 had pulmonary embolism; B: case 10 had pulmonary patchy real change； C: case 10 percutaneous lung biopsy revealed granuloma inflammation; D: case 11 had pulmonary infiltration; E: case 11 had lymphocytic infiltration by percutaneous lung biopsy

2.3 两组临床表现、治疗和预后的比较 两组比较，糖皮质激素治疗、免疫抑制剂治疗、改良Mayo评分、Best CDAI评分、ESR差异均无统计学意义(P>0.05)。两组之间呼吸系统症状发生率(P<0.001)，住院时间(P=0.032)和外科手术率(P=0.024)的差异具有统计学意义，病死率差异有显著性趋势(P=0.063，见表2)。其中研究组的病例10和11无呼吸系统症状，其余病例均有不同程度的咳嗽、咳痰和/或呼吸困难。

表2 两组病情特点、治疗情况及临床预后的比较

Tab 2 Comparison of clinical characteristics, treatment and prognosis between two groups

激素治疗(%)免疫抑制剂治疗(%)改良Mayo评分BestCDAI评分ESR(mm/h)肺部症状(%)住院时间(d)外科手术死亡研究组(n=11)8(72．7)4(36．4)7．6±3．2316±15562±639(81．8)46．7±21．46(54．5)2(18．2)对照组(n=33)22(66．7)13(39．4)6．9±2．8293±9857±38027．2±12．36(18．2)0(0)

3 讨论

1976年，Kraft等[8]报道6例UC患者出现慢性支气管炎、支气管扩张和COPD，首次提出IBD可累及呼吸系统。IBD相关性肺疾病的发生机制包括以下几方面：(1)胚胎时期肺和胃肠道均起源于前肠，具有相似的免疫学特性；(2)肠道淋巴细胞经过循环系统，迁移至肺部；(3)肠道炎症产生的免疫复合物在呼吸系统沉积[4,8]。IBD相关性肺疾病表现多样，包括肺功能下降、气道病变、肺实质疾病、肺栓塞和支气管胸膜瘘等。本研究的病例7、8、9、10、11符合上述特点。除了IBD相关性肺疾病之外，本研究发现机会性感染(病例1～6)也是IBD患者肺部异常的重要病因。无论何种原因的肺损害，均对患者预后不利，表现为住院时间延长，手术率增加，病死率呈有上升趋势。

目前认为，IBD相关性肺疾病与原发病活动度无关[6,9]。本文研究组的病情活动度(改良Mayo评分、Best CDAI评分和ESR)与对照组比较无统计学意义，支持这一结论。IBD患者气道黏膜慢性炎症水平增加，既可引起大气道病变，也可造成小气道损伤(哮喘，病例7)。IBD相关性肺实质疾病的病理类型较多，包括肉芽肿性肺炎(病例10)、间质性肺炎(病例11)、机化性肺炎、嗜酸性粒细胞肺炎等。部分作者认为这类肺疾病与IBD治疗用药的不良反应相关，但尚有争议[6,9]。在IBD肺部并发症中以肺栓塞最为严重。IBD患者发生血栓的风险是正常人群的3～4倍，约1/3的栓塞事件出现在IBD静止期[10]。本研究中病例9的UC病情处于活动期，而病例8是在UC病情缓解，糖皮质激素减量过程中出现下肢深静脉血栓和肺栓塞。这说明，IBD患者无论病程处于哪一阶段，均需警惕血栓风险。

IBD相关性肺疾病临床症状较为隐匿，增加了诊断难度。赵玉杰等[7]发现约3/4的IBD患者有肺功能异常，但仅有2.7%的患者出现呼吸道症状。Karadag等[11]报道15例UC患者合并肺功能异常和/或肺部磨玻璃样改变，但均无自觉不适。在本研究中，病例10和11均无肺部症状，与以往研究相符。与此形成对照的是，肺部机会性感染的6例患者均有不同程度咳嗽、咳痰和/或呼吸困难，说明当IBD患者出现肺部阴影时，呼吸系统症状有一定的鉴别诊断意义。

需要强调的是，住院IBD患者多接受免疫抑制治疗，加上营养不良、肠黏膜破损等因素，属于机会性感染的高危人群[12]。由于IBD本身就有发热、腹痛、腹泻、心率加快等，可能掩盖脓毒症表现，早期诊断有一定难度。本文中6例患者肺部异常系感染所致，超过了IBD相关性肺疾病(5例)，这提示我们IBD患者一旦出现肺部异常，应首先排除感染。不仅如此，肺部感染病例的手术率较高，且有1例患者最终死亡，提示肺部感染是IBD预后不良的危险因素。国外学者也有类似发现，认为机会性感染与基础疾病、营养不良、肠道手术等危险因素相关，且增加IBD的病死率[13]。

在实际工作中，IBD患者一旦发现肺部异常，难点在于鉴别究竟系IBD原发病所致还是机会性感染。此时需结合患者症状、体征及辅助检查进行综合分析，而感染的局灶症状尤其值得重视。例如，本研究中6例肺部机会性感染，均是由于患者出现了咳嗽、咳痰、气短等症状，经影像学和病原学检查后确诊。不同的是，病例7(哮喘)、8和9(肺栓塞)仅有呼吸困难，而病例10和11无任何呼吸道症状。上述经验说明，IBD相关性肺疾病属于排除性诊断。排除肺部感染后，对于呼吸困难明显而肺实质无异常浸润影的IBD患者，应警惕气道病变或肺栓塞；而肺部有浸润影却无感染证据的患者，可能系IBD相关性肺疾病所致，必要时可设法获取组织学证据以利确诊。

值得注意的是，机会性感染并非都见于IBD的急性期，疾病恢复期也存在感染风险我们以往的工作也证实了这一点[14]。本研究中的病例3罹患卡氏肺孢子菌肺炎(PCP)，正是发生在UC病情趋于平稳，糖皮质激素减量的过程中。其原因在于激素可抑制PCP的炎症反应，往往在泼尼松减量至30 mg/d以下时，PCP的临床表现方才趋于明显。此时患者多有气短、干咳、双肺对称性磨玻璃影，熟悉该病的特点有利于早期诊断。近年来，IBD患者合并PCP感染的病例数不断增多，日益得到重视。有研究认为，糖皮质激素治疗和年龄>55岁是IBD患者发生PCP的危险因素，与本例一致[15]。

综上所述，IBD患者肺部异常可分为原发病所致和机会性感染两大类。肺部受累增加了IBD的诊治难度和医疗费用，且对预后不利，临床意义不容忽视。熟悉IBD患者肺部异常的临床特点并早期诊断，有助于改善疾病结局。最后，本文属于回顾性分析，病例数较少，结论尚未得到充分验证，希望能为今后多中心前瞻性研究提供借鉴。

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Clinical features of pulmonary abnormalities associated with inflammatory bowel disease

WU Dong, YANG Hong, LI Yue, LI Jingnan, QIAN Jiaming

Department of Gastroenterology, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China

Objective To evaluate the etiology, clinical features and outcome of pulmonary diseases associated with inflammatory bowel disease (IBD). Methods Eleven IBD patients complicated with lung abnormalities and 33 controls in our institute from Dec. 2009 to Dec. 2015 were analyzed. Results The study group had 8 male (72.7%) and an average age of (48.0±19.7) years old (24～72 years old). IBD-related lung diseases included one case of granulomatous pneumonia, one case of lymphocytic interstitial pneumonia, one case of asthma and two cases of pulmonary embolus. Six patients had opportunistic pulmonary infections including two cases of tuberculosis, one cases of pseudomonas aeruginosa, one case of aspergillus, one case of pneumocystis jiroveci and one case of cytomegalovirus. Length of hospital stay (46.7±21.4) days and surgical operation rate (54.5%) in the study group were significantly higher than those in the control group (P<0.05). Conclusion Pulmonary involvement is associated with higher disease severity, more expense and worse prognosis in IBD. Opportunistic infections should be excluded before making a diagnosis of IBD-related lung disease.

Inflammatory bowel disease; Ulcerative colitis; Crohn’s disease; IBD-related lung disease; Opportunistic infection; Pulmonary embolus

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.10.014

卫生行业科研专项基金(No.201002020)

吴东，副教授，研究方向：胰腺病学、下消化道内镜和炎症性肠病。E-mail: wudong061002@aliyun.com

钱家鸣，教授，研究方向：炎症性肠病。E-mail: qianjiaming1957@126.com

R574.62

A

1006-5709(2016)10-1132-04

2016-08-10